Обзор методов лечения патологий опорно-двигательного аппарата при установленном гиперпаратиреозе

Ключевые слова: лечение переломов при гиперпаратиреозе, гиперпаратиреоз и переломы, бифосфонаты, паратиреоидэктомия, остеосинтез, оптогенетика, моноклональные антитела, остеогенные пептиды, эстроген

Введение. Остеопороз, формирование типичных переломов и деформации костей вследствие метаболических нарушений являются наиболее частыми проявлениями гиперпаратиреоза. При этом мнения об эффективности доступных на данный момент методов терапии, консервативной и оперативной, разнятся. Цель исследования — комплексно оценить эффективность актуальных методов лечения патологий опорно-двигательного аппарата при установленном гиперпаратиреозе и возможность применения перспективных методов с использованием новых технологий.

Материалы и методы . В рамках данной статьи был проведен анализ 23 русско- и англоязычных публикаций на базе таких электронных ресурсов, как Pubmed, Medline, Cyberleninka, Google Academy, JAMA Network, ResearchGate, SageJournals, в которых описывались виды терапии гиперпаратиреоза и его осложнений на опорно-двигательный аппарат, эффективность консервативного и оперативного лечения данных осложнений, осуществлялось динамическое наблюдение за пациентами с определением эффективности проведенной терапии. В поиск были включены полнотекстовые оригинальные статьи за последние 30 лет, описывающие лечение патологий опорно-двигательного аппарата при установленном гиперпаратиреозе, а также клинические случаи оперативного и консервативного лечения пациентов с данными патологиями.

Вывод. Лучшим вариантом лечения, воздействующим на этиологию заболевания, является паратиреоидэктомия, однако при невозможности оперативного вмешательства препаратами первой линии консервативной терапии стоит считать бифосфонаты, значительно превосходящие альтернативные варианты по эффективности и доступности.

Keywords : treatment of fractures in hyperparathyroidism, hyperparathyroidism and fractures, biphosphonates, parathyroidectomy, osteosynthesis, optogenetics, monoclonal antibodies, osteogenic peptides, estrogen therapy.

Введение

Гиперпаратиреоз — эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией парат-гормона паращитовидными железами, приводящее к нарушениям фосфорно-кальциевого гомеостаза и развитию патологий преимущественно со стороны опорно-двигательной и мочевыделительной систем. По данным Российского регистра пациентов с первичным гиперпаратиреозом на декабрь 2017 года из 1914 пациентов активная фаза заболевания зарегистрирована у 84,6 % (1620/1914) пациентов, большая часть которых имела манифестное (симптомное) течение первичного гиперпаратиреоза — 67,1 % (1087/1620) [1]. Со стороны костной системы наиболее характерными проявлениями ГПТ являются остеопороз, фиброзно-кистозный остеит, деформации костей, переломы, нарушения походки. Коррекция этих патологий непосредственно связана с лечением основного заболевания, поэтому обзор включает в себя оценку эффективности оперативного вмешательства (паратиреоидэктомии) и консервативной терапии. Традиционно в качестве медикаментозного лечения применяются препараты с антирезорбтивным эффектом: бифосфонаты (алендроновая кислота), моноклональные антитела (деносумаб) и агонисты кальциевых рецепторов (цинакальцет). Различные механизмы действия препаратов обуславливают появление побочных эффектов, что осложняет применение «двойной терапии», то есть комплекса из оперативного вмешательства и назначения препаратов, из-за чего снижается эффективность лечения.

Цель исследования — комплексно оценить эффективность актуальных методов лечения патологий опорно-двигательного аппарата при установленном гиперпаратиреозе и возможность применения перспективных методов с использованием новых технологий.

Результаты

В настоящее время существуют такие методы лечения гиперпаратиреоза и его осложнений, как паратиреоидэктомия (ПТЭ), бифосфонаты (БФ), кальцимиметики (КМ), оптогенетика, применение моноклональных антител, применение остеогенных пептидов, гормональная терапия препаратами эстрогена

На сегодняшний день ПТЭ является основным, самым радикальным и эффективным методом лечения ПГПТ [11,12]. Существует множество проводимых операций, но основная из них — селективная паратиреоидэктомия. Суть метода заключается в удалении лишь пораженных аденомой частях околощитовидных желез (ОЩЖ), остальные же остаются нетронутыми. Важная особенность ПТЭ заключается в до- и интраоперационном измерении уровня ПТГ. Так, если через 10–15 минут уровень гормона упал в 2 и более раза, то вероятность наличия второй аденомы ОЩЖ является крайне низкой. [13,14]. С помощью ПТЭ мы достигаем целевых показателей ПТГ в крови, тем самым, уменьшаем уровень резорбции Ca из костей, и останавливаем прогрессирование остеопороза.

Эффективность данного метода подтверждается тем, что при ПТЭ у пациентов 10-летний показатель выживаемости при переломах (free fracture survival) составил 94 %, по сравнению с 81 % у тех, кто находился в обсервации [15]. Согласно наблюдению из практики [16], у пациента с установленным ПГПТ эффективность оперативного лечения непосредственно патологического перелома кости была низкой, т. к. длительно сохранялся болевой синдром и не образовывалась костная мозоль, однако после перенесенной ПТЭ наступило выздоровление и была достигнута консолидация перелома правого бедра. Данные утверждения можно объяснить положительной динамикой МПК после ПТЭ. Так, в исследовании [17], после ПТЭ в течение года прирост МПК составил 10,7 ± 1,2 % в поясничных позвонках и 3,8 ± 1,4 % в проксимальном отделе бедренной кости, что соответствовало средним показателям.

Крайне важно рассмотреть взаимоотношения ПТЭ с консервативной терапией. В проводимом исследовании [18], выяснилось, что по сравнению с обсервируемой группой риск переломов при применении БФ после проведенной ПТЭ увеличился на 27 %, тогда как при лишь выполненной ПТЭ — снизился на 27 %. Однако самым эффективным видом терапии оказалось применение БФ с последующей ПТЭ, при котором риск переломов снизился на 36 %.

Бифосфонаты

Бифосфонаты ингибируют деятельность остеокластов, таким образом препятствуя разрушению костной ткани, и используются при лечении ГПТ в качестве терапии первой линии. Препараты этой группы разнообразны, делятся на три поколения, при этом второе и третье являются наиболее сильными ингибиторами, но при этом не цитотоксичны [26]. Однако даже внутри поколений характеристики неоднородны, например, золендронат является наиболее дозозависимым [22], однако других значимых различий между золендронатом, алендронатом, ризедронатом и ибандронатом установлено не было. В практике наиболее часто используются препараты алендроновой кислоты.

Бифосфонаты показали высокую эффективность в краткосрочном периоде: согласно исследованиям, МПК временно увеличивалась у пациентов, перенесших паратиреоидэктомию (на 4,2 % при сроке менее 2 лет) и при приеме бисфосфонатов (на 3,6 % при сроке менее 2 лет), и постепенно снижалась как у женщин, так и у мужчин, не получавших этих методов лечения (-6,6 % и -7,6 %, соответственно, при сроке более 8 лет). Однако у 6272 пациентов, наблюдавшихся по поводу переломов, частота случаев через 10 лет составила 156,8 случая на 1000 пациентов, перенесших паратиреоидэктомию, и 302,5 случая на 1000 пациентов, получавших бисфосфонаты, по сравнению с 206,1 случая на 1000 пациентов, не получавших эти методы лечения [24].

Касательно сравнения с моноклональными антителами (деносумабом), маскимальный эффект от терапии, а именно увеличение МПК, развивался в два раза медленнее при приеме бифосфонатов (в среднем за 20 месяцев). Лечение деносумабом в дозе 60 мг каждые 6 месяцев приводило к более значительным изменениям показателей МПК по сравнению с алендронатом в дозе 10 мг/день [22].

Кальцимиметики

Данный класс препаратов воздействует на кальций-чувствительный рецептор (CaSR) путем непосредственного взаимодействия с его внеклеточным доменом (кальцимиметики I типа), либо путем взаимодействия с мембранным сегментом CaSR, повышая чувствительность рецепторов к кальцию (кальцимиметики II типа). В настоящее время применяется цинакальцет — кальцимиметик II типа. Механизм действия КМ заключается в стимуляции CaSR, снижении уровня Сa в сыворотке крови и, соответственно, снижении уровня ПТГ. Такой механизм действия позволяет воздействовать на ведущее звено патогенеза возникновения осложнений при гиперпаратиреозе, а то есть на повышенный уровень ПТГ в сыворотке крови, что, в теории, позволяет уменьшить резорбцию Сa из костной ткани.

В то же время, исходя из механизма действия, можно понять, что цинакальцет наиболее эффективен в случае возникновения патологий опорно-двигательного аппарата при изначальном повышении уровня Сa в сыворотке крове, то есть при вторичном гиперпаратиреозе (ВГПТ). Однако постоянная стимуляция CaSR гиперкальциемией приводит к гиперплазии паращитовидной железы [6], при этом в гиперпластических тканях снижается экспрессия CaSR [7]. Из-за этого нарушается ось кальций-ПТГ, прогрессирует ГПТ и может развиться резистентность к цинакальцету.

ОПТОГЕНЕТИКА

Перспективным методом, позволяющим обходить CaSR и ингибировать секрецию ПТГ является оптогенетика. Этот метод предполагает трансфекцию гена опсина в клетку и дальнейшую стимуляцию клетки светом. Эксперимент [2] in vitro на главных клетках паращитовидных желез, взятых у 8 пациентов с вторичным гиперпаратиреозом, доказал, что стимуляция синим светом приводила к деполяризации мембраны, повышению внутриклеточного Ca ²⁺ и ингибированию синтеза и секреции парат-гормона за счет подавления мРНК, участвующей в синтезе и транспорте везикул. Кроме того, была возможность контролировать свет за счет изменения уровня внеклеточного (сывороточного) Ca ²⁺ (свет автоматически включался при значении больше 50 мг/л, выключался при снижении меньше 50 мг/л). Для исследования in vivo крысам трансплантировали ткань паращитовидных желез пациентов с ВГПТ. Результаты показали, что по сравнению с контрольной группой без трансплантата ПТГ у групп с трансплантатом значительно снижался через 5 и 15 минут после 30 минутной стимуляции светом, а Ca ²⁺ в сыворотке крови снижался через 15 и 30 минут. Дополнительно использовали стимуляцию светом по 30 минут каждые 2 дня в течение 28 дней. На 3 день уровень ПТГ значительно снижался через 5 и 10 минут после стимуляции, но через 3 и 9 часов значения соответствовали показателям контрольной группы без трансплантата. Ca ²⁺ так же снижался через 15 и 30 минут и восстанавливался через 3 часа, что свидетельствовало об обратимости ингибирования уровня ПТГ. Через 28 дней с помощью микро-КТ-сканирования было установлено, что показатели кортикальных костей не изменились по сравнению с контрольной группой, а в трабекулярных МПК увеличилась на 20 %, отношение объема кости к объему ткани на 25 %, число трабекул на 20 %.

Моноклональные антитела

При лечении остеопороза, в том числе и не связанном с ГПТ, возможно применения деносумаба. Это человеческое моноклональное антитело лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа бета (RANKL), который в свою очередь участвует в дифференцировании от предшественника остеокласта к зрелому [21]. Исследования доказали, что деносумаб в дозе 60 мг каждые 6 месяцев приводил к значительно большему увеличению МПК через 12, 24 и 36 месяцев по сравнению с другими методами лечения: 10 мг/сут (или 70 мг/ нед.) алендроната, 5 мг/год золедроновой кислоты, 5 мг/сут (или 35 мг/нед.) ризедроната, 150 мг/мес ибандроната перорально, 3 мг каждые 3 месяца внутривенно, 60 мг/сут ралоксифена и 200 МЕ/сут интраназально кальцитонина [22].

Сравнительно новым препаратом, относящимся к моноклональным антителам, является ромосозумаб, который связывает белок склеростин — ключевой ингибитор костеообразования, что приводит к усилению костеобразования и повышению минеральной плотности кости. На стадии клинических исследований ромосозумаб вводился как в режиме однократных, так и многократных инъекций: в дозе 1–2 мг/кг подкожно с частотой 1 раз в 2 недели или в дозе 2–3 мг/кг каждые 4 недели, в течение 3 месяцев. Изменения МПК были аналогичными при однократном и многократном режиме введения препарата. Так, через 85 дней после одной инъекции ромосозумаба отмечался прирост МПК в поясничных позвонках на 5,2 %, а в бедренной кости на 1,1 %. [23]. Хотя смертность была выше на 0,5 % по сравнению с группой, получавшей бифосфонаты, не было достоверно установлено, что летальные случаи были связаны с применением препарата, а не в результате осложнений сопутствующих заболеваний.

Пептидомиметики

В регенерации кости важное значение имеют мезенхимальные стромальные клетки (МСК), способные дифференцироваться в остеобласты и хондроциты, однако контролировать их деятельность затруднительно. Для этого было предложено использовать синтетический лиганд LLP2A. Суть метода заключается в использовании пептидомиметика для конъюгации с алендронатом. Таким образом получившийся комплекс LLP2A-Ale обладает сродством к белкам МСК за счет пептидомиметической части (к интегрину α4β1 на поверхности клеток) и к костной ткани за счет бифосфонатной, чтобы направлять МСК туда [19]. Эта же группа исследователей обнаружила, что LLP2A-Ale не влиял ни на хондрогенный, ни на адипогенный потенциал МСК, а опыты in vivo на животных показали, что LLP2A-Ale направляет МСК к кости. У мышей введенные человеческие МСК накапливались в легких, печени и селезенке, в то время как МСК у животных, получавших LLP2A-Ale, визуализировались только на поверхности кости и обнаруживались встроенными в костный матрикс в виде остеоцитов или прилегающими к поверхности кости в виде остеобластов через 3 недели после трансплантации [20].

Гормональная терапия (эстрогены)

Гормональная терапия эстрогенами является вспомогательным классом при лечении ПГПТ и его осложнений. Была выдвинута теория [8], что в период менопаузы и постменопаузы для ремоделирования кости «рекрутируется» больше остеокластов, а для заполнения каждой костной полости — все меньше остеобластов. Как известно, в менопаузе у женщин происходит дефицит эстрогена, который, в свою очередь, отвечает за процесс создания так называемых многоклеточных образований, гистологически состоящих из группы остеокластов спереди, группы остеобластов сзади и связанных с ними сосудов, соединительной ткани и нервов. Эстрогенная терапия влияет только на образование данных многоклеточных образований, без влияния на концентрацию Ca в крови. Предположительно, происходит это из-за увеличения количества мононуклеарных клеток-предшественников остеокластов.

Результатом эстрогенной терапии может служит увеличение МПК костей туловища при установленной легкой степени ПГПТ на 1,3 % по сравнению с группой, принимающей плацебо, когда к концу исследования (через 2 года) разница между двумя группами в МПК составила 3,6 % [7]. Так же, эстрогенная терапия (конъюгированный эстроген 0,625 мг/ медроксипрогестерон 5 мг ежедневно в течение 2 лет) повышала МПК шейки бедренной кости и поясничного отдела позвоночника у женщин в постменопаузе с ПГПТ.

Паратиреоидэктомия традиционно признана самым эффективным методом лечения ПГПТ и вызванных им осложнений. К недостаткам данного метода можно отнести лишь инвазивность и зависимость от навыков оперирующего хирурга. В остальном, ПТЭ, позволяет достаточно быстро снизить уровень ПТГ и избавится от патологий ОПД при ГПТ. Так же, благодаря межлекарственным взаимодействиям, позволяет усилить положительный эффект на МПК от проводимой консервативной терапии и снизить риск переломов (при приеме БФ перед проведением ПТЭ). Однако если неправильно выполнить очередность (прием БФ после перенесенной ПТЭ) — результат будет диаметрально противоположный. Совокупность вышеперечисленного делает ПТЭ основным методом лечения как ПГПТ, так и осложнений, вызванных ГПТ.

Бифосфонаты также применяются достаточно часто. Несмотря на то, что бифосфонаты повышают МПК, довольно часто объектом исследований становится корреляция между возникновением атипичных переломов (преимущественной бедренной кости) и применением бифосфонатов. В отличие от типичных переломов шейки бедра, вертлужной и межвертельной областей бедренной кости, атипичные возникают в подвертлужной области и области стержня бедра. И хотя до конца патогенез атипичных переломов не установлен, предполагается, что бисфосфонаты могут негативно влиять на ремоделирование кости и приводить к увеличению микроповреждений [25]. Они стабильно оказывают положительный эффект на костную ткань, однако повышение риска переломов не позволяет использовать их при длительном лечении, поэтому в качестве консервативной терапии лучше выбирать препараты с меньшим количеством побочных эффектов, например, деносумаб. Однако стоит отметить, что бифосфонаты достаточно быстро повышают МПК и могут использоваться так же при профилактике развитий костных осложнений, не связанных с ГПТ, и в краткосрочном периоде.

Использование кальцимиметиков является одним из основных и эффективных методом консервативной терапии ВГПТ и терапии патологий костной системы, путем снижения уровня ПТГ и уровня резорбции Ca ²⁺ из костей. Применение КМ при лечении патологий, вызванных ПГПТ, возможно, и имеет доказательную базу, однако для этого необходимо соблюдение нескольких условий. Цинакальцет должен использоваться при легкой или средней степени тяжести ПГПТ, не должно быть изменение минеральной плотности костей, наличие незначительного (не более 1 мг/дл [4]) повышении уровня кальция в крови. Применение при резистентном ПГПТ после оперативного вмешательства предположительно основывается на дополнительной стимуляции оставшихся CaSR миметиками, необходимой из-за снижения чувствительности рецепторов вследствие длительной гиперкальциемии. Однако радикальная ПТЭ не подразумевает сохранения достаточного количества ткани, способной к регуляциия оси кальций-ПТГ, для подобной терапии. Совокупность показаний к использованию цинакальцета при ПГПТ обуславливает его узкую направленность, сложность применения и меньшую популярность среди других методов лечения.

Применение оптогенетического метода позволяет контролируемо и обратимо снижать ПТГ, о чем свидетельствует возможность применения света в зависимости от концентрации внеклеточного Ca ²⁺ с немедленным ингибированием секреции ПТГ и его последующим восстановлением в течение нескольких часов. Изменения МПК, объема кости и числа трабекул после 28 дней периодической стимуляции в ходе опыта in vivo доказывают, что применение данного метода также способно снизить потерю костной ткани, даже несмотря на то, что со стороны кортикальных костей положительной динамики не было. Ограниченное количество использованных материалов и отсутствие клинических испытаний на пациентах не позволяет однозначно оценить этот метод, однако вероятно его использование в дальнейшем в качестве долгосрочной поддерживающей терапии в случае невозможности или неэффективности проведения оперативного вмешательства или базисной медикаментозной терапии.

Моноклональные антитела активно используются во многих направлениях медицины. При лечении костных патологий, эффективность деносумаба по сравнению с другими препаратами объясняется фармакологическими различиями, такими как механизм действия и распределение в костях [22]. Благодаря таргетному действию достигается высокая скорость снижения резорбции костной ткани, прирост МПК через 1 год на всех участках, включая участки кортикальной кости, такие как дистальная часть лучевой кости; и обратимость их последствий, а гипокальциемический эффект позволяет регулировать уровень Ca ²⁺ в крови. Ромосозумаб также показал свою эффективность на доклинических и клинических испытаниях, однако на данный момент сложно установить может ли он стать в будущем полноценной заменой деносумаба. Возможно, дальнейшие исследования позволят сделать ромосозумаб препаратом выбора при консервативном лечении ГПТ.

Применение моноклональных антител ограничено преимущественно высокой стоимостью, хотя они являются более безопасными альтернативами других антирезорбтивных препаратов за счет отсутствия нефротоксичности и комбинированного действия на костную ткань и уровень кальция.

Применение остеогенных пептидомиметиков кажется многообещающим в перспективе лечения патологий костной системы после коррекции избытка ПТГ, так как позволяет восстановить поврежденную костную ткань за счет действия МСК. Таким образом снизится частота переломов, остеопоротических изменений. Это новое направление, требующее клинических испытаний для установления эффективности, однако объективным преимуществом этого метода является независимость от уровня кальция, ПТГ или других показателей. При этом возможна трансплантация стволовых клеток, аутологичная или аллогенная, что делает данный метод еще более доступным

К достоинствам эстрогенной терапии можно отнести положительный эффект динамики прогрессирования ишемической болезни сердца у женщин в постменопаузе [8]. Низкие дозы трансдермальной гормональной терапии уменьшали риски развития венозной тромбоэмболии, рака молочной железы и гиперплазии эндометрия [9]. Однако, согласно исследованию [10] прием гормональных препаратов стимулировал секрецию ПТГ, что могло усложнить лечение ПГПТ. Так же, к недостатком эстрогенной терапии следует отнести, что длительная терапия не рекомендуется, но ее использование в течение ограниченного периода времени может быть рассмотрено у женщин в раннем постменопаузе с легкой формой ПГПТ и низкой МПК, у которых нет противопоказаний к использованию эстрогена [4], хотя даже в таком случае лучше применять комплексную терапию с эстрогеном только в качестве одного из компонентов для снижения хрупкости костей, и проводить регулярный мониторинг уровня ПТГ, чтобы не допустить декомпенсации на фоне гормональной терапии. В связи с узостью показаний, невозможностью длительного приема, а так же наличием более эффективных методов лечения ПГПТ эстрогенная терапия в настоящее время сильно уступает другим методам консервативной терапии, однако, в теории, ее применение может быть оправдано только у женщин в постменопаузе с противопоказаниями к хирургической операции или непереносимостью фармацевтических препаратов описанных выше.

Выводы

Методы терапии ГПТ различны, однако самым эффективным стоит считать паратиреоидэктомию в связи с наилучшими показателями позитивной динамики среди пациентов. Касательно консервативной терапии, наиболее универсальными являются препараты группы бифосфонатов, так как они широкодоступные, воздействуют изолированно на остеокласты и не вызывают системных побочных эффектов, что позволяет применять их массово для лечения пациентов с нарушением метаболизма костной ткани различного генеза. Более дорогим аналогом являются моноклональные антитела с еще более узконаправленным действием и меньшим количеством осложнений. К сожалению, использование остальных методов при лечении ГПТ чаще всего нецелесообразно, так как влечет за собой большие затраты и является преимущественно симптоматическим, а перспективные методы еще не подвергались клиническим испытаниям, что делает невозможным их объективную оценку.

1. Мокрышева Н. Г. и др. Первичный гиперпаратиреоз в России по данным регистра //Проблемы эндокринологии. — 2019. — Т. 65. — №. 5. — С. 300–310.
2. Liu Y. et al. An optogenetic approach for regulating human parathyroid hormone secretion //Nature Communications. — 2022. — Т. 13. — №. 1. — С. 771.
3. Ростомян Л. Г., Рожинская Л. Я., Егшатян Л. М. Кальцимиметики новый класс препаратов для лечения гиперпаратиреоза //Остеопороз и остеопатии. — 2008. — №. 2. — С. 29–37.
4. Marcocci C., Cianferotti L., Cetani F. Bone disease in primary hyperparathyrodism //Therapeutic advances in musculoskeletal disease. — 2012. — Т. 4. — №. 5. — С. 357–368.
5. Bilezikian JP, Marcus R, and Levine M (Editors). Parathyroid growth. In: The Parathyroids Basic and Clinical Concepts (2nd ed.). San Diego, CA: Academic, 2001, p. 293–329.
6. Brown A. J. et al. Decreased calcium-sensing receptor expression in hyperplastic parathyroid glands of uremic rats: role of dietary phosphate //Kidney international. — 1999. — Т. 55. — №. 4. — С. 1284–1292.
7. Grey A. B. et al. Effect of hormone replacement therapy on bone mineral density in postmenopausal women with mild primary hyperparathyroidism: a randomized, controlled trial //Annals of internal medicine. — 1996. — Т. 125. — №. 5. — С. 360–368.
8. Parfitt A. M. Hormonal influences on bone remodeling and bone loss: application to the management of primary hyperparathyroidism //Annals of internal medicine. — 1996. — Т. 125. — №. 5. — С. 413–415.
9. Levin V. A., Jiang X., Kagan R. Estrogen therapy for osteoporosis in the modern era //Osteoporosis International. — 2018. — Т. 29. — С. 1049–1055.
10. DUARTE B., HARGIS G. K., KUKREJA S. C. Effects of estradiol and progesterone on parathyroid hormone secretion from human parathyroid tissue //The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — 1988. — Т. 66. — №. 3. — С. 584–587.
11. Bilezikian J. P. et al. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the third international workshop //The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — 2009. — Т. 94. — №. 2. — С. 335–339.
12. Bilezikian J. P. et al. Guidelines for the management of asymptomatic primary hyperparathyroidism: summary statement from the Fourth International Workshop //The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — 2014. — Т. 99. — №. 10. — С. 3561–3569.
13. Dowthwaite S. A. et al. Surgical management of primary hyperparathyroidism //Journal of Clinical Densitometry. — 2013. — Т. 16. — №. 1. — С. 48–53.
14. Lambert L. A. et al. Surgical treatment of hyperparathyroidism in patients with multiple endocrine neoplasia type 1 //Archives of Surgery. — 2005. — Т. 140. — №. 4. — С. 374–382.
15. VanderWalde L. H., Liu I. L. A., Haigh P. I. Effect of bone mineral density and parathyroidectomy on fracture risk in primary hyperparathyroidism //World journal of surgery. — 2009. — Т. 33. — №. 3. — С. 406–411.
16. Матвеева З. С. и др. Первичный гиперпаратиреоз как причина патологического перелома у подростка 16 лет //Вестник хирургии имени ИИ Грекова. — 2022. — Т. 181. — №. 4. — С. 66–70.
17. Киселева И. Н. и др. Динамика минеральной плотности костной ткани у пациентов с первичным гиперпаратиреозом после паратиреоидэктомии //Остеопороз и остеопатии. — 2020. — Т. 23. — №. 2. — С. 70–71.
18. Orr L. E. et al. Skeletal effects of combined medical and surgical management of primary hyperparathyroidism //Surgery. — 2020. — Т. 167. — №. 1. — С. 144–148.
19. Yao W. et al. Reversing bone loss by directing mesenchymal stem cells to bone //Stem cells. — 2013. — Т. 31. — №. 9. — С. 2003–2014.
20. Herberg S., Hill W. D. Two birds with one bone [quest] //IBMS BoneKEy. — 2012. — Т. 9.
21. Белая Ж. Е., Рожинская Л. Я. Новые направления в терапии остеопороза-применение моноклональных человеческих антител к RANKL (Деносумаб) //Остеопороз и остеопатии. — 2011. — №. 2. — С. 23–26.
22. Mandema J. W. et al. Time course of bone mineral density changes with denosumab compared with other drugs in postmenopausal osteoporosis: a dose-response–based meta-analysis //The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — 2014. — Т. 99. — №. 10. — С. 3746–3755.
23. Мамедова Е. О. и др. Антитела к склеростину как новая анаболическая терапия остеопороза //Остеопороз и остеопатии. — 2018. — Т. 21. — №. 3. — С. 21–29.
24. Yeh M. W. et al. The relationship of parathyroidectomy and bisphosphonates with fracture risk in primary hyperparathyroidism: an observational study //Annals of internal medicine. — 2016. — Т. 164. — №. 11. — С. 715–723.
25. Black D. M. et al. Atypical femur fracture risk versus fragility fracture prevention with bisphosphonates //New England Journal of Medicine. — 2020. — Т. 383. — №. 8. — С. 743–753.
26. Мкртумян А. М., Бирюкова Е. В. Бифосфонаты в терапии остеопороза //Проблемы эндокринологии. — 2008. — Т. 54. — №. 3. — С. 51–54.