Остеопетроз: место мраморной болезни в травматологии



Остеопетроз подразумевает под собой группу наследственных метаболических заболеваний костей, каждое из которых пагубно влияет на рост и ремоделирование костей, приводя к генерализованному остеосклерозу и возможности патологических переломов, панцитопении, а в тяжелых случаях даже к черепно-мозговой нейропатии и гепатоспленомегалии [1]. Название «остеопетроз» происходит из греческого языка. Слово «остео» означает «кость», а «петроз» — «камень». Поэтому заболевание часто называют в просторечии «мраморной болезнью костей». Заболевание было первоначально описано рентгенологом из Германии, доктором Альберсом-Шонбергом, в 1904 г. [1] Кость с аномально повышенной плотностью является ключевой рентгенографической находкой. Повышенная плотность является следствием дисфункции остеокластов и приводит к тому, что пораженные кости становятся ненормально хрупкими.

Цель исследования: представить этиологию, механизм развития заболевания, провести анализ клинического значения нозологии для пациентов травматологического профиля

Материалы и методы: Проведен общий обзор литературы, опубликованной в период с 2019 по 2024 гг., с использованием баз данных PubMed, Сyberleninka, Elsevier, Biomedcentral, Еlibrary и др.

Ключевые слова: остеопетроз, мраморная болезнь, наследственное заболевание, остеопороз.

Osteopetrosis refers to a group of inherited metabolic bone diseases, each of which deleteriously affects bone growth and remodeling, leading to generalized osteosclerosis and the possibility of pathological fractures, pancytopenia, and in severe cases even cranial neuropathy and hepatosplenomegaly [1]. The name «osteopetrosis» comes from the Greek language. The word «osteo» means «bone» and «petrosis» means «stone». Therefore, the disease is often referred to colloquially as «marble bone disease». The disease was originally described by a German radiologist, Dr. Albers-Schonberg, in 1904. [1] Bone with abnormally increased density is a key radiographic finding. The increased density is a consequence of osteoclast dysfunction and causes the affected bones to become abnormally fragile.

Objection of the study: to present the etiology, mechanism of disease development, to analyze the clinical significance of nosology for traumatologic patients

Materials and Methods: A general review of the literature published between 2019 and 2024 was performed., using the databases PubMed, Soublerinck, Elsevier, Biomedcentral, Elibragu, etc.

Keywords: osteopetrosis, marble disease, hereditary disease, osteoporosis.

Классификация:

Известны четыре формы заболевания.

— Злокачественная аутосомно-рецессивная форма, протекает очень тяжело и часто приводит к смерти в раннем детстве. [2] [3]

— Промежуточная аутосомно-рецессивная форма обычно становится клинически значимой в течение первого десятилетия жизни. Эти пациенты часто страдают от патологических переломов и прогрессирующих невропатий, связанных с компрессией черепных нервов, но они зачастую доживают до зрелого возраста.

— Существует две подклассификации аутосомно-доминантного остеопетроза. Тип I обычно не имеет повышенного риска переломов и проявляется изолированным остеосклеротическим утолщением свода черепа. Пациенты с типом II часто проявляются во взрослом возрасте анемией, патологическими переломами или ранним артритом [4].

Этиология:

Генетические исследования выявили связь этого заболевания с дисфункцией остеокластов, по крайней мере, с 8 генными мутациями [3].

Шесть из этих восьми генов связаны со злокачественной аутосомно-рецессивной формой заболевания. Мутации с потерей функции в TCIRG1, CLCN7, OSTM1, PLEKHM1 и SNX10 приводят к богатой остеокластами версии аутосомно-рецессивного остеопетроза. В этом варианте остеокласты присутствуют в большом количестве. Мутации с потерей функции в TNFSF11 и TNFRSF11A приводят к нарушению развития остеокластов и состоянию бедного остеокластами остеопетроза [8].

Промежуточный аутосомно-рецессивный остеопетроз возникает в результате мутации с потерей функции в CAII — гене, отвечающем за выработку белка карбоновой ангидразы II [3].

Аутосомно-доминантный остеопетроз является результатом дисфункции хлоридного канала 7, обусловленной доминантно-отрицательной мутацией CLCN7 [3].

Патологическая физиология и анатомия:

Кость находится в динамическом состоянии и зависит от здорового баланса между резорбцией, опосредованной остеокластами, и депонированием, опосредованным остеобластами. При остеопетрозе дефекты развития или функционирования остеокластов приводят к нарушению нормального костного гомеостаза. Остеокласты, имеющие дефекты протонных насосов, хлоридных каналов или белков карбоновой ангидразы II, не способны эффективно рассасывать кость. Следовательно, неорганизованная, слишком плотная кость, склонная к переломам, развивается бесконтрольно. При гистологическом исследовании кости у пациента с остеопетрозом можно обнаружить пустые лакуны с закупоренными гаверсовыми каналами, кальцифицированный хрящ, рассеянный в костных трабекулах, и дефектные остеокласты. [7]

Клинические проявления:

Данные анамнеза и физикального обследования кардинально отличаются в зависимости от типа остеопетроза, которым страдает пациент.

— Злокачественный, аутосомно-рецессивный остеопетроз

Проявляется у младенца в течение нескольких месяцев после родов. Симптомы включают частые инфекции, аномальные синяки и кровотечения. Эти симптомы вторичны из-за того, что кость проникает в костномозговое пространство [3] У таких пациентов также часто происходят патологические переломы. Заболевания костей имеют тенденцию к сужению отверстий черепных нервов у этих детей, что приводит к прогрессирующей глухоте и слепоте, а также к возможным лицевым параличам. Наиболее часто в процесс вовлекается зрительный нерв, затем слуховой, тройничный и лицевой нервы [11].

— Промежуточный аутосомно-рецессивный остеопетроз

Симптомы напоминают злокачественную форму, но не такие тяжелые и проявляются не так рано. Поскольку эта разновидность остеопетроза может быть вторичной по отношению к дисфункции карбоновой ангидразы II, у таких пациентов может наблюдаться почечный тубулярный ацидоз [12].

— Аутосомно-доминантный остеопетроз 1-го типа

Как правило, имеет очень мягкую клиническую картину. В отличие от других форм, аутосомно-доминантный остеопетроз 1-го типа, как было установлено, обусловлен ошибкой в повышенном костеобразовании, а не дефектом функции остеокластов. [13] [14] Следовательно, у этих пациентов нет повышенного риска переломов, как у других пациентов с остеопетрозом. [9] При этой форме остеосклероз обычно сосредоточен в своде черепа, и часто встречаются невропатии сдавления черепных нервов. [15]

— Аутосомно-доминантный остеопетроз 2-го типа

Наиболее распространенная форма, с которой имеют дело травматологи-ортопеды, и она имеет очень неоднородное течение. Большинство пациентов с этой формой заболевания ведут относительно нормальную жизнь с нормальной продолжительностью, общим состоянием здоровья и телосложением. Пациенты часто узнают о наличии у них этого заболевания после клинической манифестации при обследовании либо перелома, который рентгенологически признан патологическим, либо рано начавшегося остеоартроза. Переломы происходят примерно у 4 из 5 таких пациентов. Среднее количество переломов на одного больного составляет 3, а кость, на которой происходит наибольшее количество патологических переломов, — бедренная. [16]

Лечение и прогноз:

Лечение носит преимущественно поддерживающий характер, так как излечение невозможно, а профессиональный уход и наблюдение являются основными направлениями в достижении стабилизации пациента. Переломы и артриты, связанные с остеопетрозом, лучше всего лечить у опытного травматолога-ортопеда, поскольку лечение переломов и артропластика у таких пациентов часто сопровождаются несращением и остеомиелитом [14]. Из-за частоты компрессионных невропатий черепных нервов, чаще всего зрительного нерва, необходимо плановое офтальмологическое обследование. Рутинное стоматологическое обследование необходимо этим пациентам для предотвращения осложнений в виде абсцессов, кист и остеомиелита, которые могут возникать из-за изменения анатомии костей нижней челюсти [1].

Трансплантация костного мозга с гемопоэтическими стволовыми клетками (ГСК) проводится только при злокачественной, аутосомно-рецессивной форме остеопетроза из-за риска отторжения. Терапия интерфероном-гамма 1b применяется у некоторых пациентов, признанных непригодными для трансплантации костного мозга, или в качестве промежуточной терапии, пока не будет использована терапия ГСК. Она показывает положительный эффект в повышении иммунной функции и резорбции костной ткани. [12]

Злокачественная аутосомно-рецессивная форма остеопетроза часто приводит к летальному исходу в первые годы жизни без успешной трансплантации костного мозга. Многие пациенты могут перенести несколько попыток трансплантации костного мозга без длительного успеха. Другие формы заболевания обычно позволяют пациентам дожить до зрелого возраста, при этом аутосомно-доминантная форма заболевания, как правило, оказывает очень незначительное влияние на продолжительность жизни и общее состояние здоровья.

Осложнения:

К осложнениям относится высокий риск перелома из-за хрупкости склерозированной кости пациентов. Перипротезные переломы вокруг ранее укрепленной кости могут еще больше усложнить лечение. Кроме того, этим пациентам могут потребоваться специализированные ортопедические инструменты интраоперационно, поскольку твердая, хрупкая кость может привести к поломке некоторых инструментов, таких как костные сверла и спицы Киршнера. Часто встречаются костные инфекции, вызванные нарушением сосудистого русла кости, а также малоподвижность и несращение патологических переломов.

Выводы:

Оптимальный уход за пациентами с остеопетрозом лучше всего обеспечивается профессиональной командой, состоящей из медсестер, фармацевтов, физиотерапевтов и врачей различных специальностей. Диагноз часто ставится на основании клинической и рентгенографической оценки педиатром или травматологом-ортопедом, в зависимости от возраста и симптомов при первичном обращении. Почти все пациенты в какой-то момент своей жизни будут нуждаться в госпитализации по причине вторичных осложнений. Независимо от специальности врача, первоначально выявившего это заболевание, он должен взаимодействовать с врачами других специальностей, необходимыми для обеспечения оптимального ухода за пациентами. Почти все эти пациенты нуждаются в ортопедической помощи. Кроме того, нейрохирурги могут потребоваться при ухудшении состояния черепно-мозговых компрессионных невропатий, а офтальмологи и стоматологи — для обеспечения ухода и наблюдения за пациентами, входящими в группу риска. Уход за пациентами с остеопетрозом — это, действительно, командная работа, которая является обязательным условием.

Литература:

1. Stark Z, Savarirayan R. Osteopetrosis. Orphanet J Rare Dis. 2009 Feb 20;4:5. [PMC free article] [PubMed]
2. Reddy Mh R. Osteopetrosis (Marble Bone Disease): A Rare Disease in Children. Int J Clin Pediatr Dent. 2011 Sep-Dec;4(3):232–4. [PMC free article] [PubMed]
3. Coudert AE, de Vernejoul MC, Muraca M, Del Fattore A. Osteopetrosis and its relevance for the discovery of new functions associated with the skeleton. Int J Endocrinol. 2015;2015:372156. [PMC free article] [PubMed]
4. De Vernejoul MC, Bénichou O. Human osteopetrosis and other sclerosing disorders: recent genetic developments. Calcif Tissue Int. 2001 Jul;69(1):1–6. [PubMed]
5. Loría-Cortés R, Quesada-Calvo E, Cordero-Chaverri C. Osteopetrosis in children: a report of 26 cases. J Pediatr. 1977 Jul;91(1):43–7. [PubMed]
6. Beighton P, Horan F, Hamersma H. A review of the osteopetroses. Postgrad Med J. 1977 Aug;53(622):507–16. [PMC free article] [PubMed]
7. De Baat P, Heijboer MP, de Baat C. [Osteopetrosis. Classification, etiology, treatment options and implications for oral health]. Ned Tijdschr Tandheelkd. 2005 Dec;112(12):497–503. [PubMed]
8. Sobacchi C, Schulz A, Coxon FP, Villa A, Helfrich MH. Osteopetrosis: genetics, treatment and new insights into osteoclast function. Nat Rev Endocrinol. 2013 Sep;9(9):522–36. [PubMed]
9. Bollerslev J, Andersen PE. Radiological, biochemical and hereditary evidence of two types of autosomal dominant osteopetrosis. Bone. 1988;9(1):7–13. [PubMed]
10. Shapiro F, Glimcher MJ, Holtrop ME, Tashjian AH, Brickley-Parsons D, Kenzora JE. Human osteopetrosis: a histological, ultrastructural, and biochemical study. J Bone Joint Surg Am. 1980 Apr;62(3):384–99. [PubMed]
11. Dozier TS, Duncan IM, Klein AJ, Lambert PR, Key LL. Otologic manifestations of malignant osteopetrosis. Otol Neurotol. 2005 Jul;26(4):762–6. [PubMed]
12. Sly WS, Hewett-Emmett D, Whyte MP, Yu YS, Tashian RE. Carbonic anhydrase II deficiency identified as the primary defect in the autosomal recessive syndrome of osteopetrosis with renal tubular acidosis and cerebral calcification. Proc Natl Acad Sci U S A. 1983 May;80(9):2752–6. [PMC free article] [PubMed]
13. Henriksen K, Gram J, Høegh-Andersen P, Jemtland R, Ueland T, Dziegiel MH, Schaller S, Bollerslev J, Karsdal MA. Osteoclasts from patients with autosomal dominant osteopetrosis type I caused by a T253I mutation in low-density lipoprotein receptor-related protein 5 are normal in vitro, but have decreased resorption capacity in vivo. Am J Pathol. 2005 Nov;167(5):1341–8. [PMC free article] [PubMed]
14. Van Hul E, Gram J, Bollerslev J, Van Wesenbeeck L, Mathysen D, Andersen PE, Vanhoenacker F, Van Hul W. Localization of the gene causing autosomal dominant osteopetrosis type I to chromosome 11q12–13. J Bone Miner Res. 2002 Jun;17(6):1111–7. [PubMed]
15. Oğütcen-Toller M, Tek M, Sener I, Bereket C, Inal S, Ozden B. Intractable bimaxillary osteomyelitis in osteopetrosis: review of the literature and current therapy. J Oral Maxillofac Surg. 2010 Jan;68(1):167–75. [PubMed]
16. Bénichou OD, Laredo JD, de Vernejoul MC. Type II autosomal dominant osteopetrosis (Albers-Schönberg disease): clinical and radiological manifestations in 42 patients. Bone. 2000 Jan;26(1):87–93. [PubMed]
17. De Vernejoul MC, Kornak U. Heritable sclerosing bone disorders: presentation and new molecular mechanisms. Ann N Y Acad Sci. 2010 Mar;1192:269–77. [PubMed]
18. Waguespack SG, Hui SL, White KE, Buckwalter KA, Econs MJ. Measurement of tartrate-resistant acid phosphatase and the brain isoenzyme of creatine kinase accurately diagnoses type II autosomal dominant osteopetrosis but does not identify gene carriers. J Clin Endocrinol Metab. 2002 May;87(5):2212–7. [PubMed]
19. Landa J, Margolis N, Di Cesare P. Orthopaedic management of the patient with osteopetrosis. J Am Acad Orthop Surg. 2007 Nov;15(11):654–62. [PubMed]
20. Hwang JM, Kim IO, Wang KC. Complete visual recovery in osteopetrosis by early optic nerve decompression. Pediatr Neurosurg. 2000 Dec;33(6):328–32. [PubMed]
21. Driessen GJ, Gerritsen EJ, Fischer A, Fasth A, Hop WC, Veys P, Porta F, Cant A, Steward CG, Vossen JM, Uckan D, Friedrich W. Long-term outcome of haematopoietic stem cell transplantation in autosomal recessive osteopetrosis: an EBMT report. Bone Marrow Transplant. 2003 Oct;32(7):657–63. [PubMed]
22. Key LL, Ries WL, Rodriguiz RM, Hatcher HC. Recombinant human interferon gamma therapy for osteopetrosis. J Pediatr. 1992 Jul;121(1):119–24. [PubMed]
23. Kocher MS, Kasser JR. Osteopetrosis. Am J Orthop (Belle Mead NJ). 2003 May;32(5):222–8. [PubMed]