Роль амилина в патогенезе сахарного диабета второго типа



В статье проводится систематический обзор литературы, посвященный роли амилина в патогенезе сахарного диабета второго типа.

Ключевые слова :IAPP, инсулин, сахарный диабет, углеводный обмен, поджелудочная железа.

Цель : Изучение образования амилина и его роли в патогенезе сахарного диабета II типа

Сахарный диабет (СД) – это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов.

По механизму нарушения глюкозного обмена сахарный диабет разделяют на два типа. Сахарный диабет 1 типа (инсулинозависимый диабет/ювенильный): Если по ряду причин поджелудочная железа начинает вырабатывать недостаточное количество гормона или вовсе его не производить, возникает патологическое состояние, классифицируемое как диабет 1 типа.

В настоящее время выявлены токсины, уничтожающие секреторную функцию железы, вирусные инфекции, бактериальные панкреатиты, даже аутоиммунные расстройства. Патология может возникнуть даже в очень юном возрасте. Единственным способом терапии является инъекционное введение препаратов инсулина. Данный тип неизлечим, и прием гормона становится пожизненной необходимостью.

Сахарный диабет 2 типа (инсулинонезависимый) . По ряду причин может возникнуть невосприимчивость клеток мишеней к молекулам гормона. В результате поджелудочная железа вырабатывает нужное или даже избыточное количество гормона, но ее клетки становятся невосприимчивыми (резистентными) к нему. Итог этого сбоя тот же — повышение уровня глюкозы в крови.Так как проблема заключается не в недостатке инсулина, его введение не влияет на течение болезни..

Факторы риска:

1. Наследственность (дети, внуки, двоюродные родственники больных Инсулинонезависимым диабетом).
2. Некоторые вирусные инфекции — краснуха, эпидемический паротит имеют к бета-клеткам поджелудочной железы специфическую аутоагрессию.
3. Избыточное употребление легкоусвояемых углеводов, то есть углеводов, которые быстро поступают в кровь и сразу же используются в качестве энергии (частое раздражение инсуллярного аппарата приводит к его истощению).
4. Ожирение. В жировой ткани происходит снижение чувствительности рецепторов клеток к инсулину. При ожирении II степени вероятность заболеть диабетом увеличивается в 4 раза, при III-V степени ожирения — в 30 раз.
5. Стрессовые ситуации. Если у лиц на фоне стресса возникает преходящее повышение глюкозы в крови до 7,3–7,4 ммоль/л.
6. Ишемическая болезнь сердца и артериальная гипертензия любого генеза (из-за склерозирования и гиалиноза сосудов нарушается питание бета-клеток и их частичная гибель).
7. Возраст старше 50-ти лет.
8. Родственники людей, которые имели ожирение и сахарный диабет, даже если у них самих масса тела в норме.
9. Некоторые генетические и эндокринные заболевания.
10. Длительный прием лекарств, которые разрушают инсулин. К ним относятся: глюкокортикоиды (преднизалон), все мочегонные (кроме верошпирона), психоактивные вещества, противовоспалительные, пероральные контрацептивы.
11. Женщины, рожавшие живых или мертвых детей, весом более 4 кг
12. Заболевания печени и поджелудочной железы.

Амилин (островковый амилоидный полипептид. (islet amyloid polypeptide — IAPP)) — представляет собой пептидный гормон с 37 остатками. Пептид циркулирует в крови в двух формах: активно–негликированной (около 50 %) и неактивной гликированной.

Впервые был выделен в 1986-м году из внеклеточных амиилоидных островковкых отложений людей диабетиков второго типа и страдающих инсулиномой. В физиологических условиях амилин локализуется в тех же секреторных гранулах B-клеток ОЛ, что и инсулин, вместе с которым он секретируются в ответ на общие стимулы, не откладываясь в островках.

Секреция амилина, как и инсулина, стимулируется приемом пищи, введением глюкозы (оральным и парентеральным), глюкагона, аргинина, а также некоторыми агентами, которые не затрагивают инсулин, например, альфа-фактор некроза опухоли и жирные кислоты.

Подобно инсулину, высвобождение амилина тормозится голоданием, гипогликемией, экзогенным инсулином, соматостатином.

Основными эффектами этого пептида является подавление продукции инсулина, снижение аргининстимулированной секреции глюкагона и формирование инсулинорезистентности в мышечной, но не в жировой ткани.

Недавно получены свидетельства в пользу анорексического действия амилина.

Препроамилин — это предшественник гормона амилина, который производится в β-клетках поджелудочной железы. Препроамилин представляет собой большой предшественниковый белок, который состоит из сигнального пептида, амилина и C-пептида. Препроамилин синтезируется в β-клетках поджелудочной железы в результате транскрипции гена препроамилина. Затем он претерпевает несколько посттрансляционных модификаций в гольджиевом аппарате и секреторных везикулах, включая удаление сигнального пептида и разрезание промежуточных пептидов, чтобы образовать активный амилин. общая структура препроамилина может быть представлена как:Сигнальный пептид — [N-конец] — Амилин — C-пептид — [C-конец]Примерная длина препроамилина составляет около 110 аминокислот [1].

Эффекты амилина — физиологические . Амилин регулирует углеводный обмен как партнер инсулина.

Основная масса исследований, касающихся амилина, посвещена изучению его влияние на гомеостаз глюкозы. Установлено воздействие амилина на метаболизм углеводов скелетной мышцы, где он снижает синтез гликогена, усиливает гликогенолиз и образование лактата, а также тормозит транспорт и захват глюкозы. В печени амилин блокирует вызванное инсулином подавления выброса глюкозы.

Амилин может оказывать токсическое действие на пролиферирующие р-клетки, вызывая в них апоптоз. Его гиперпродукция в трансгенных линиях мышей приводит к возникновению сахарного диабета. Однако инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) не приводит к формированию амилоида в островках и сопровождается пониженной продукцией амилина в результате деструкции р- клеток.

В настоящее время амилин рассматривают как третий островковый панкреатический гормон (наряду с инсулином и глюкагоном), участвующих в поддержание гомеостаза глюкозы. Известно, что эугликемия у здоровых лиц поддерживается регуляцией притока глюкозы в циркуляцию и её оттока. Поступление глюкозы в кровеносная русло зависит отчасти и от амилина, который участвует в регуляция опорожнения желудка и секреции глюкагона после еды. Глюкагон и инсулин контролируют скорость продукции глюкозы печенью. Выход глюкозы из циркуляции зависит от инсулина, который регулирует её утилизацию в мышцах и печени, а также тормозит секрецию глюкагона.

Внепанкреатические действия амилина проявляются заметным угнетением инсулинстимулированного синтеза гликогена и повышенного образования лактата в скелетных мышцах; умеренной анорексией и угнетением скорости опорожнения желудка; ингибированием желудочной секреции; стимуляцией ренин–ангиотензин–альдостероновой системы; вазодилатацией и угнетением резорбции костной ткани. Указанные эффекты амилина являются следствием его паракринного, гормонального и центрального действия.

К внутрипанкреатическим влияниям амилина относятся: угнетение секреции инсулина и глюкагона, стимуляция высвобождения соматостатина, а также образование фибрилл амилоида, которые, накапливаясь внутриклеточно, способствуют уменьшению количества бетта-клеток посредством усиления процессов апоптоза и/или некроза и тем самым увеличению скорости развития абсолютной инсулиновой недостаточности у больных сахарным диабетом второго типа.

Экспериментальные исследования показали высокую гормональную активность амилина в организме у животных и человека. Амилин ингибирует аргинин-индуцированную секрецию глюкагона. В эксперименте у животных глюкагон-ингибирующая активность амилина превышала таковую глюкагон-подобного пептида-1в шесть раз. Амилин способствует замедлению опорожнения желудка, причем в значительно большей степени, чем такие инкретины как ГПП-1 и холецистокинин. Данный специфический эффект амилина реализуется через воздействие на уровне центральной нервной системы посредством действия на n. Vagus [2].

Роль амилина при СД . Обнаружены эффекты свидетельствует о причастности амилина к патогенезу сахарного диабета второго типа, прежде всего к развитию инсулинорезистентности.

У больных сахарным диабетом имеется недостаточность секреции этого гормона, обладающего важнейшими физиологическими свойствами. Его накопление в бетта-клетках поджелудочной железы приводит к образованию амилоида, что может существенным образом сказаться на функциональной активности бетта-клеток и даже привести к их гибели.

Накопление амилоида является одним из частых патологических изменений островковых клеток, имеющихся у больных сахарным диабетом второго типа. Амилоидные фибри­ллы обладают цитотоксическими свойствами и могут оказывать значительное воздействие на функцию β-клеток. Взаимосвязь между накоплением амилоида и развитием СД2 не является окончательно изученной из-за отсутствия возможности получения данных in vivo. Однако очевидным является тот факт, что значительное замещение β-клеток амилоидом коррелирует со снижением и утратой функции островков поджелудочной железы. В условиях in vitro полимеризации IAPP препятствует инсулин. Это означает, что стабилизация пептида под воздействием инсулина препятствует его олигомери­зации и форми­рованию фибрилл. Инте­ресным является тот факт, что проинсулин данным свойством в отношении IAPP не обладает и не связывается в секреторной грануле β-клетки. Инсулин же путем формирования гетеродимера с амилином в грануле ингибирует олигомеризацию IAPP и формирование фибрилл.

Таким образом, нарушение превращения проинсулина в инсулин может влиять на процесс амилоидогенеза у больных СД2. В свою очередь нарушение процессинга proIAPP в IAPP приводит к образованию амилоидоподобных фибрилл в перикапиллярном пространстве.

Последовательность патофизиологических изменений, приводящих к амилоидозу и последующей дисфункции β-клеток можно представить следующим образом. Факторы внешней среды: малоподвижный образ жизни, избыточное потребление жиров животного происхождения, ожирение и т. д. и/или генетическая предрасположенность к диабету приводят к развитию нарушенной толерантности к глюкозе. Это состояние ассоциируется с дисфункцией β-клеток, связанной с избыточной продукцией проинсулина. Нарушение соотношения внутриклеточного проинсулина и IAPP приводит к формированию фибрилл и периваскулярному накоплению амилоида, с непосредственным соприкосновением с базальной мембраной капилляров. Сочетание уже имеющейся нарушенной функции β-клеток, накоплением небольших качеств фибрилл с изменением сигнальной системы мембраны клетки еще больше угнетают секреторную активность клеток. Дальнейшее накопление фибрилл активирует процесс апоптоза и деструкции β-клеток. Длительность вышеперечисленных реакций может составлять от нескольких лет до десятилетий [3].

Выводы. Амилин — многофункциональный пептидный гормон, секретируемый вместе с инсулином в Б-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Его биологические эффекты проявляются как внутри, так и вне поджелудочной железы

Уровень амилина в крови изменяется при нарушении толерантности к глюкозе и сахарном диабете второго типа. Содержание амилина может быть повышено при сахарном диабете второго типа и снижено при первом типе

Амилин участвует в регуляции углеводного обмена как партнер инсулина. Он оказывает воздействие на метаболизм углеводов в скелетной мышце и печени, а также способен вызывать апоптоз β-клеток поджелудочной железы

Роль амилина во втором типе сахарного диабета заключается в участии в патогенезе, приводящем к уменьшению чувствительности к инсулину и развитию недостаточности инсулина у некоторых пациентов.Таким образом, амилин играет важную роль в регуляции углеводного обмена и может быть потенциальным фактором в развитии и регуляции сахарного диабета.

Литература:

1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7672355/
2. https://cyberleninka.ru/article/n/novye-pankreaticheskie-gormony-amilin-obzor-literatury
3. https://www.dia-endojournals.ru/jour/article/view/6501