Клинический случай эугликеического диабетического кетоацидоза на фоне длительного и бесконтрольного приема iSGLT2



Введение

Распространенность СД во всем мире постоянно растет. По данным Международной диабетической федерации, численность больных СД в мире за последние 10 лет увеличилась более чем в 2 раза и к концу 2019 года достигла 463 млн. По прогнозам экспертов, к 2045 году СД будет у более 700 млн человек [1].

Диабетический кетоацидоз, как один из тяжелых вариантов декомпенсации сахарного диабета, ассоциирован с повышенным риском летального исхода [2]. К летальному исходу при диабетическом кетоацидозе могут приводить, например, тромбоэмболические осложнения, которые лабораторно можно заподозрить при повышении уровня Д-димера и FDP (продукт деградации фибрина) [3,4].

Эугликемический диабетический кетоацидоз является редким, но опасным для жизни осложнением, связанным с применением ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2, которое вызывает более низкие, чем ожидалось, уровни глюкозы в крови, обычно наблюдаемые при диабетическом кетоацидозе [5]. В 8-недельном исследовании, в котором участвовали только пациенты с сахарным диабетом 1 типа, примерно 5 % пациентов, получавших эмпаглифлозин, имело место развитие эугликемического кетоацидоза (гликемия составляла менее 14 ммоль/л) [5]. Следует отметить, что препараты из данной группы (эмпаглифлозин, канаглифлозин, дапаглифлозин) показали высокую эффективность в отношении гликемического контроля среди пациентов с избыточным весом, артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца, а также эта группа препаратов снижает выраженность прогрессирования хронической болезни почек, в особенности диабетического генеза [6].

На сегодняшний день препараты данной группы нашли широкое клиническое применения из-за их влияния не только на углеводный, а также на липидный обмен. Longato E и соавторы показали, что у пациентов с СД II типа с анамнезом гипертонии и нарушения липидного обмена преимущество отделается группе iSGLT2 по сравнению с аГПП-1 [7]. Механизм действия данной группы препаратов заключается в ингибировании реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах почки, что проявляется глюкозурией (это следует учитывать при оценке лабораторных показателей) [8].

Для пациентов с диабетом, в состав сахароснижающей терапии которых входят препараты из группы iSGLT2, как правило, требуется небольшая доза инсулина, по сравнению с пациентами на монотерапии инсулином. Однако снижение дозы инсулина может способствовать кетогенезу, механизм которого до конца остается неизученным [9]. Предполагается, что у пациентов с СД II типа исходно повышен уровень глюкагона, а добавление iSGLT2 к лечению может провоцировать дополнительное его увеличение. Повышение уровня глюкагона в крови, у пациентов с СД II типа, не сопровождается достаточным выбросом инсулина бета клетками поджелудочной железы (за счет относительной или абсолютной инсулиновой недостаточности), что приводит к окислению липидов при сниженной утилизации глюкозы тканями. [10]

Возникает вопрос — нужно ли проводить дополнительные исследования перед назначением препаратов данной группы? В случае нетипичной для СД II типа клинической картине (молодой возраст дебюта заболевания, отсутствия избыточной массы тела, отсутствие наследственной предрасположенности) следует обратить внимание на уровень глюкозы сыворотки крови натощак и в течение дня, уровень С-пептида, HbA1c. С целью исключения СД 1 типа возможно проведение исследования на антитела к островковым клеткам (GADA, IA-2A и ZnT8) [11]. В литературе описаны несколько клинических случаев, когда у пациентов, госпитализированных по поводу эугликемического диабетического кетоацидоза на фоне приема iSGLT2, в ходе дообследования диагноз был переклассифицирован на ЛАДА диабет. У данных пациентов были обнаружены положительные АТ к GADA, или в динамическом наблюдении наблюдался стойкий уровень снижения С-пептида вплоть до развития абсолютной инсулиновой недостаточности, что требовало отмены таблетированных сахароснижающих препаратов и назначения инсулинотерапии. [12]

Мы представляем клинический случай 40-летней женщины с диабетом II типа, у которой развился эугликемический кетоацидоз на фоне бесконтрольного применения препарата из группы iSGLT2, а также она была дообследована для точной верификации типа диабета.

Клинический случай

40-летняя женщина поступила в экстренном порядке с клиникой кетоацидоза в эндокринологическое отделение 9 ГКБ г. Саратова.

Из анамнеза известно, что сахарный диабет II типа был поставлен в возрасте 33 лет. На старте подбора сахароснижающей терапии выбор пал именно на группу iSGLT2, так как уровень гликированного гемоглобина составлял 10.7 %, ИМТ — 36,7, что соответствует II степени ожирения, дислипидемия, гипертония с 30 лет, анамнез сосудистых катастроф (субмассивная ТЭЛА в возрасте 32 лет). Пациентке была назначена комбинированная сахароснижающуя терапия — 1000 мг Метформина и 12.5 мг Эмпаглифлозина 2 раза в сутки.

На этом фоне отмечалось снижение массы тела на 30 кг за 1 год. Данную терапию принимала непрерывно в течение 2 лет, за исключением периода беременности, во время которой пациентке были назначены препараты инсулина. Вес и рост ребенка при рождении соответствует норме. После родов самостоятельно продолжила принимать вышеуказанный препарат (1000 мг Метформина и 12.5 мг Эмпаглифлозина 2 раза в сутки), у эндокринолога не наблюдалась.

После продолжения вышеуказанной сахароснижающей терапии появилась слабость и сухость во рту, которые постепенно нарастали, пациентка продолжила худеть (в настоящее время вес 60–63 кг, ИМТ 24) при повышенном аппетите. При присоединении тошноты, многократной рвоты и одышки в покое вызвала бригаду СМП и была экстренно госпитализирована в эндокринологическое отделение.

Госпитализирована в экстренном порядке с клинико-лабораторной картиной кетоацидоза: гликемия 9,0 ммоль/л, кетонурия, одышка, тошнота свидетельствовали о развитии диабетического кетоацидоза. Пациентке была проведено лечение в соответствии клиническим протоколами, явления кетоацидоза купированы.

В Таблице 1 приведены лабораторные, в том числе кислотно-основного состояния, при поступлении и после купирования кетоацидоза.

Таблица 1

Лабораторные показатели	При поступлении (кетоацидоз)	После купирования кетоацидоза
pH в венозной крови (7.35–7.42)	6.8	7.2
Калий (К) (3,4–4,5)	5.7 ммоль/л	3.3 ммоль/л
Натрий (Na) (134–136)	140 ммоль/л	135 ммоль/л
Глюкоза крови	9 ммоль/л	7 ммоль/л

Мы видим, что уровень глюкозы в крови пациентки был нетипичным для кетоацидоза, были проведены дополнительные исследования — сопутствующей патологии не выявлено.

При стабилизации состояния и переводе в плановое отделение был исследован уровень инсулина, который составил 6.4 мкМЕ/мл (индекс ХОМА 3.3), уровень С — пептида составил 4.4 нг/мл (при манифестации диабета уровень С-пептида составлял 11.1 нг/мл).

С одной стороны, наличие ожирения, гликемия до 12 ммоль/л, длительное развитие диабетических жалоб, уровень С-пептида и инсулина, соответствующий сохранной инкреторной функции поджелудочной железы, повышенный индекс ХОМА, а также положительный эффект от ТССП в первые 2 года от постановки диагноза, свидетельствуют в пользу СД II типа.

С другой же стороны, нетипичные, близкие к нормальным значениям гликемия, сочетающаяся с клиникой кетоацидоза, снижение массы тела более 30 кг, кетонурия может косвенно указывать на недостаточность эндогенного инсулина.

Пациентка прошла дополнительные генетические исследования, по результатам которого не было обнаружено мутаций в 9 генах, ответственных за предрасположенность к СД II типа и ожирению — мутаций не выявлено. [12]

Поскольку в динамике за несколько лет наблюдалось снижение уровня С-пептида, что так же может указывать на LADA диабет, пациентке был исследован уровень антител к GAD, получен отрицательный результат.

В дальнейшем, после купирования кетоацидоза, пациентке, в связи с неудовлетворительными показателями гликемии, была назначена инсулинотерапия по интенсивной схеме.

Пациентке были разъяснены все риски, которые могут быть ассоциированы с несвоевременным обследованием и наблюдением у эндокринолога.

Дискуссия

На сегодняшний день, в связи с ростом ожирения среди населения, выявления случаев СД II типа в более молодом возрасте, а также увеличением случаев диабета в популяции перед клиницистами встает вопрос о правильной тактике ведения пациента. [13]

Правильная верификация типа диабета у молодых пациентов играет важное значение перед назначением ТССП, в частности из группы iSGLT2, так как это может предотвратить развитие эугликемического кетоацидоза. [14] Мы видим, что в результате дообследования получен неоднозначный результат, прямо не указывающий на конкретный тип диабета Вышеуказанные факторы риска наблюдались и у нашей пациентки, поэтому на старте терапии были выбраны препараты из группы iSGLT2.

Также при уровне гликированного гемоглобина при выявлении диабета составлял 10.7 %, что так же указывало на показания к назначению препаратов из группы iSGLT2. [15] Выше мы упомянули, что пациентка не наблюдалась у эндокринолога на постоянной основе, коррекции сахароснижающей терапии не проводилось, что привело к развитию декомпенсации диабета. В дальнейшем, после того, как пациентка похудела, ей было решено провести коррекцию ТССП. Были назначены препараты из группы иДПП4 в сочетании с продленным инсулином. Они так же обладают кардио- и нефропротективным действием, однако меньше влияют на вес. [16]

ИМТ пациентки соответствовал нормальному значению, что не требовало дополнительного назначения медикаментозной терапии, влияющей на вес.

В заключении следует упомянуть, что современные сахароснижающие препараты обладают множественными преимуществами, но их нерациональное и необоснованное применение пациентами может привести к нереализации их потенциала [17].

Литература:

1. Дедов И. И., Шестакова М. В., Викулова О. К. и др. Атлас регистр а сахарного диабета Российской Федерации. Статус 2018 г. Сахарный диабет. 2019; 22(2S): 4–61 DOI: 10.14341/DM12208
2. Qiu H, Novikov A, Vallon V. Ketosis and diabetic ketoacidosis in response to SGLT2 inhibitors: basic mechanisms and therapeutic perspectives. Diabetes Metab Res Rev. 2017;33:1–9.
3. Quigley RL, Curran RD, Stagl RD, et al. Management of massive pulmonary thromboembolism complicating diabetic ketoacidosis. Ann Thorac Surg 1994; 57: 1322–1324.
4. Langevin C, Lamarche C, Bell RZ, Vallée M. Presumed paradoxical embolus in a patient with diabetic ketoacidosis. Int J Gen Med. 2015 Sep 18;8:297–301. doi: 10.2147/IJGM.S87521. PMID: 26445558; PMCID: PMC4590547.
5. Vadasz B, Arazi M, Shukha Y, Koren O, Taher R. Sodium-glucose cotransporter-2-induced euglycemic diabetic ketoacidosis unmasks latent autoimmune diabetes in a patient misdiagnosed with type 2 diabetes mellitus: a case report. J Med Case Rep. 2021 Feb 14;15(1):62. doi: 10.1186/s13256–020–02607–2. PMID: 33581735; PMCID: PMC7882073.
6. Hilaire RS, Costello H. Prescriber beware: report of adverse effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor use in a patient with contraindication. Am J Emerg Med. 2015;33(604):e3–604.e4.
7. Perkins BA, Tschirhart H, Cherney DZI, Partridge H, Soleymanlou N. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibition and glycemic control in type 1 diabetes: results of an 8-week open-label proof-of-concept trial. Diabetes Care. 2014;37:1480–1483. doi: 10.2337/dc13–2338.
8. Cherney DZI, Perkins BA, Soleymanlou N, et al. Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus. Circulation. 2013;129:587–97.
9. Longato E, Di Camillo B, Sparacino G, Gubian L, Avogaro A, Fadini GP. Cardiovascular outcomes of type 2 diabetic patients treated with SGLT-2 inhibitors versus GLP-1 receptor agonists in real-life. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020 Jun;8(1):e001451. doi: 10.1136/bmjdrc-2020–001451. PMID: 32591373; PMCID: PMC7319723.
10. Nodzynski T, Lee TC. A rose by any other name: ketoacidosis due to SGLT2 inhibitors reveals latent autoimmune diabetes. Am J Med. 2018;131:e1–3.
11. Taylor SI, Blau JE, Rother KI. SGLT2 inhibitors may predispose to ketoacido- sis. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:2849–52.
12. Qiu H, Novikov A, Vallon V. Ketosis and diabetic ketoacidosis in response to SGLT2 inhibitors: basic mechanisms and therapeutic perspectives. Diabetes Metab Res Rev. 2017;33:1–9.
13. Broome DT, Pantalone KM, Kashyap SR, Philipson LH. Approach to the Patient with MODY-Monogenic Diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(1):237–250. doi:10.1210/clinem/dgaa710
14. Wenzlau JM, Juhl K, Yu L, Moua O, Sarkar SA, Gottlieb P, Rewers M, Eisenbarth GS, Jensen J, Davidson HW, Hutton JC. The cation efflux transporter ZnT8 (Slc30A8) is a major autoantigen in human type 1 diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Oct 23;104(43):17040–5. doi: 10.1073/pnas.0705894104. Epub 2007 Oct 17. PMID: 17942684; PMCID: PMC2040407.
15. Nodzynski T, Lee TC. A rose by any other name: ketoacidosis due to SGLT2 inhibitors reveals latent autoimmune diabetes. Am J Med. 2018;131:e1–3.
16. Бондарь И. А., Шабельникова О. Ю. Генетические основы сахарного диабета II типа. Сахарный диабет. 2013;16(4):11–16. https://doi.org/10.14341/DM2013411–16
17. Адрианова А. Е., Халтурина П. Б., Панова Д. Ю. Клинические признаки lada и mody у пациентов с утановленным диагнозом сахарного диабета I и II типа // FORCIPE. 2020. № S. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/klinicheskie-priznaki-lada-i-mody-u-patsientov-s-utanovlennym-diagnozom-saharnogo-diabeta-1-i-2-tipa (дата обращения: 07.05.2022).