«Опухоль — это типический патологический процесс, представленный новообразованной тканью, в которой изменения генетического аппарата клеток приводят к нарушению регуляции их роста и дифференцировки (М. А. Пальцев, Н. М. Аничков, 2001)». Проблема онкологических заболеваний остается приоритетной для современного общества, что связано с устойчивой тенденцией к их росту. Одной из причин развития онкозаболеваний является влияние микроорганизмов на макроорганизмы.
Ключевые слова: опухоль, канцерогенез, онкоген, протоонкоген, антионкоген, саркома Капоши, онкосупрессор, генотип, онковирус.
Канцерогенез — сложный многостадийный процесс, для реализации которого необходимо несколько последовательных генетических событий [1, с. 25], при этом происходит накопление в клетке дефектов, вызывающих дискретные и необратимые изменения ее генотипа. По определению ВОЗ «Канцерогеном (физическим, химическим, вирусным) называют агент, способный вызывать или ускорять развитие новообразования независимо от механизма (или механизмов) его действия или степени специфичности его эффекта. Канцероген –это агент, который в силу своих физических или химических свойств может вызвать необратимое изменение или повреждение в тех частях генетического материала, которые осуществляют гомеостатический контроль над соматическими клетками».
Онкогенными вирусами являются вирусы, содержащие онкогены (участки молекулы наследственной информации, активизация которых приводит к трансформации нормальной клетки в опухолевую).
Онковирусы классифицируются на:
- ДНК-содержащие(HSV-1, HSV-2; ВПЧ, HBV, Varicella Zoster virus, Adenoviridae)
- РНК-содержащие(вирус саркомы Рауса, Retroviridae С и В).
ДНК-онковирусы полностью или частично встраиваются в хромосомы клетки-хозяина и в подавляющем большинстве случаев вызывают ее гибель: разрушается мембрана инфицированной клетки в момент выхода вирусных частиц. Высказывается предположение, что вирусы этой группы значительно чаще вызывают различные инфекционные заболевания, нежели развитие новообразований.
РНК-онковирусы реже являются причиной развития различных инфекций. Многие из них «проживают» в клетках организма хозяина годами, не вызывая при этом никаких патологических явлений. Инфицированная вирусом клетка не погибает, так как РНК-вирусы покидают её без разрушения цитоплазматической мембраны, что повышает способность этих вирусов к трансформации клеток.
В ДНК всех нормальнофункционирующих клеток организма человека локализуются протоонкогены — нормальные гены, кодирующие определенные белки, способные регулировать правильную пролиферацию клеток: белки-рецепторы, трансдукторы митогенного сигнала, факторы транскрипции, факторы роста. Если протоонкоген переходит в постоянно активное состояние вне зависимости от поступающих сигналов, то в этом случае его называют онкогеном, способным вызвать неконтролируемый рост и трансформацию клетки [2, с. 15].
Полная трасформация клетки наблюдается, когда одновременно происходят некоторые генетические события: активация онкогенов — синтез онкобелка; инактивации генов, осуществляющих супрессорную функцию(онкосупрессоров, обеспечивающих арест клеточного цикла и реализацию активных программ: запрограмированную клеточную гибель и репарацию ДНК с участием рестриктирующих эндонуклеаз [2, с. 21]).
Рисунок 1 — Механизм действия онкогенных вирусов (Г. И. Абелев, 1997)
Рис. 1
Механизм действия онкогенных вирусов (рисунок 1):
- Часть вирусного генома встраивается в хромосому клетки-хозяина, происходит образование провируса;
- Активация онкогена встроенным провирусом;
- Хромосомные транслокации — перестройка, при которой различные хромосомы обмениваются своими фрагментами. В результате разрыва и воссоединения фрагментов различных хромосом в единую новую хромосому могут произойти активация или образование нового онкогена;
- Происходит амплификация, ведущая к опухолевой трансформации;
- Реализация онкоинформации, синтез онкобелка;
- Утрата, инактивация антионкогена(невозможность ликвидации нарушений).
Продукты онкогенов могут оказывать влияние на основные внутриклеточные процессы, участвующие в контроле роста клеток без внешней их стимуляции. Подавляющее большинство известных протоонкогенов и опухолевых супрессоров являются компонентами нескольких общих сигнальных путей, контролирующих клеточный цикл, апоптоз, целостность генома, морфогенетические реакции и дифференцировку клеток [4, с. 11].
Биохимические изменения метаболизма в опухолевых клетках челюстно-лицевой области при Саркоме Капоши, вызванной ВГЧ-8 и ВИЧ.
Саркома Капоши — СК (ангиосаркома, множественная идиопатическая геморрагическая саркома) — системное опухолевое многоочаговое заболевание сосудистого генеза с преимущественным поражением кожи, лимфатических узлов и внутренних органов.
В 1944г. было установлено, что провоцирующим фактором (канцерогеном) развития саркомы Капоши является вирус герпеса человека 8-го типа (ВГЧ-8). Начало заболевания у лиц групп риска связано с активацией CD8+ Т-клеток и увеличением продукции цитокинов Т-хелперами 1-го типа. Также Саркома Капоши является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей у пациентов со СПИД (по последней классификации 4–5 стадий ВИЧ-инфекции). Пусковым механизмом развития саркомы Капоши при ВИЧ-инфекции считают активацию тат-протеина ВИЧ вместе с вирусом простого герпеса 8 тип. Исходя из этих данных, ВГЧ-2 и ВИЧ — главные канцерогены Саркомы Капоши.
Клинические проявления при СПИД-ассоциированной СК появляются в основном на последних стадиях заболевания. Предпочтительной локализацией типичных опухолевых образований у трети больных в ЧЛО является ротовая полость (мягкое и твердое небо, глотка). Однако новообразования чаще появляются на внутренних органах и тканях, что практически невозможно выявить на ранней стадии без диагностических методов исследований.
При ангиосаркоме в опухолевой клетке происходит изменение обменных процессов, которые затрагивают все пути метаболизма. Известно, что специализированные ферменты, такие как аргиназа, эстераза, каталаза, цитохромокидаза, цитохром С, активно принимают участие в нормальном функционировании тканей. Между тем в злокачествнных опухолевых клетках СК они отсутствуют или их активность очень низкая. Это же относится к АТФазе и АТФсинтетазе, когда активность первой резко увеличивается, а второй — резко снижается. Малигнизированные клетки опухоли СК имеют митохондрии с недостатком одного или двух компонентов дыхательной цепи, с дефицитом ферментов крови. Кроме того, в них наблюдается увеличение соотношения цГМФ и цАМФ, гуанилатциклаз к аденилатциклазам, цГМФ-зависимых протеинкиназ к цАМФ-зависимым протеинкиназам. При этом цАМФ участвует в фосфорилировнии белков, отвечающие за специализированные функции дифференцированной клетки, а цГМФ — в фосфорилировании белков, участвующих в пролиферации. Можно сделать вывод о том, что изменения в активно пролиферирующих клетках не являются ведущими в опухолевой трансформации и в малигнизации клеток при Саркоме Капоши, но представляют собой функциональное отражением и сопутствующий фон реакций исполнительного аппарат на действие канцерогенов [5, с. 6–7].
Касаемо угловодного обмена, опухолевые клетки СК выступают в роли «ловушки углеводов», в них усиливается активный транспорт глюкозы, утилизация ее бластомой, увеличивается сродство гексокиназы к глюкозе.
Опухолевая клетка способна ассимилировать глюкозу, даже при очень низкой концентрации в крови.Наблюдается уменьшение относительной доли тканевого дыхания(ТД) при ресинтезе АТФ, если в норме ТД обеспечивает этот процесс на 80–85 %, то в опухолях — лишь на 10–50 %. Происходит интенсификация процесса прямого окисления углеводов в пентозофосфатном цикле, поэтому в раковой клетке накапливаются пентозофосфаты — субстраты для биосинтеза измененных ДНК, также происходит накопление молочной кислоты, что используется в диагностике данного заболевания.
Обмен липидов в опухолевой клетке при СК сопровождается накоплением холестерина и фосфолипидов, усилеивается их утилизации (опухоль как «ловушка липидов»). Процессы липопероксидации интенсивно растут, что проводит к дисбалансу антиоксидантной системы (снижение активности глутатионтрансферазы, повышение экспрессии СОД дефицит восстановленных пиридиновых коферментов).
Обмен белков сопровождается мобилизацией аминокислот в реакции синтеза различных классов белков (структурных, ферментов, онкобелков и других), поэтому аналогично выстраивается феномен «опухоль — ловушка азота». Также происходит усиление распада собственных белков клетки, что в дальнейшем приведет к деградации белков, повышении в крови уровня аминокислот и к кахексии (терминальная стадия СК).
Литература:
- Заридзе Д. Г. Канцерогенез — 2004 г. — С. 580
- Молекулярные механизмы опухолевого роста — Учебное пособие для студентов медицинских вузов под ред. Б. А. Фролова — 2006 г. — С. 80
- Абелев Г. И. Альфа-фетопротеин — взгляд в биологию развития и природу опухолей // Соросовский образовательный журнал. — 1998. — № 9.
- Л. В. Спирина, Н. В. Юнусова Медицинская биохимия: биохимия злокачественного роста — 2021 — С. 145
- В. А. Мартынов Об изменениях структуры и биохимических параметров в клетках под влиянием раковой трансформации и их восстановлении под влиянием средств, не обладающих противоопухолевой активностью — 2003 — С. 8
