Клиническое значение представителей рода Veillonella в развитии воспалительных заболеваний пародонта



Микробиота полости рта включает множество видов бактерий, среди которых выделяются представители рода Veillonella. Они играют важную роль в экологии биоплёнок полости рта, метаболизируя низкомолекулярные продукты обмена углеводов и помогая поддерживать сбалансированный уровень pH.

Цель. Охарактеризовать механизмы патогенного воздействия представителей рода Veillonella на полость рта, обусловливающие их роль в развитии пародонтита, на основе анализа данных литературы.

Материалы и методы. Проведен тематический обзор литературы по ключевым словам. Поиск проводился с использованием баз данных Google scholar, Cyberleninka, PubMed с ограничением глубины поиска 5 лет.

Результаты . Вейлонеллы могут быть комменсальными бактериями, связанными со здоровьем полости рта, или «вспомогательными патогенами». Они способствуют адгезии патогенных бактерий и запуску иммунных реакций, что может привести к развитию заболеваний пародонта. Обилие вейонелл положительно коррелирует с уровнями воспалительных маркеров в слюне.

Представители рода Veillonella играют важную роль в микробиоме полости рта, участвуя в образовании биоплёнок и влияя на здоровье полости рта. Дальнейшие исследования могут помочь лучше понять механизмы их патогенного воздействия и разработать новые подходы к лечению заболеваний пародонта.

Ключевые слова: микробиота полости рта, Veillonella, пародонтопатогенные бактерии, зубодесневой налет, биопленка, пародонтальные карманы, пародонтит.

Введение

Микробиота полости рта характеризуется разнообразием видов, входящих в её состав. Установлено, что по разнообразию микробиома (около 1000 видов бактерий), полость рта человека находится на втором месте после желудочно-кишечного тракта [1, 2]. Формирование микробиоты — это результат длительной эволюции, которая была обусловлена множеством факторов. Эти факторы связаны с влиянием внешней среды и состоянием макроорганизма, а также с взаимодействием различных видов микроорганизмов в биоценозе. Микробиота играет ключевую роль в поддержании гомеостаза, нарушение которого приводит к различным патологическим состояниям полости рта. Установление и поддержание нормального гомеостаза между организмом-хозяином и его микробиотой является важнейшим условием здоровья человека. Взаимодействуя с иммунной системой, микробиота полости рта играет важную роль не только в здоровье полости рта, но и в системном здоровье, поэтому её состояние напрямую связано с широким спектром заболеваний человека [3, 4]. В связи с этим, микробиом представляет интерес для диагностики заболеваний и может быть использован как терапевтический индикатор [1].

Представители рода Veillonella относятся к одному из основных родов бактерий полости рта [5–7]. Являясь одними из наиболее распространенных и доминирующих бактерий ротовой полости после Streptococcus и Prevotella, они входят в состав над- и поддесневой биопленки, зубного налёта, выявляются в соскобе с языка и колонизируют десневой желобок[8, 9]. Частота их обнаружения в слюне и пародонтальных карманах составляет 100 %, причём на 1 мл слюны приходится 10 ^6– 10 ⁸ бактерий [3]. Высокое обилие видов Veillonella в микробиоме полости рта свидетельствует о том, что они играют важную роль в экологии биопленок полости рта [10].

Вейлонеллы являются грамотрицательными анаэробными кокковидными бактериями, располагающимися парами или реже поодиночке, иногда небольшими скоплениями [7, 11]. Они неподвижны, не образуют спор, плохо растут на питательных средах, но их рост заметно улучшается при добавлении лактата, являющегося для них источником энергии. Представители данного рода бактерий хорошо разлагают низкомолекулярные продукты обмена углеводов — лактат, пируват, ацетат — до СО ₂ и Н ₂ [2, 9, 12].

Вейлонеллы принадлежат к типу Firmicutes, классу Negativicutes, отряду Veillonellales, семейству Veillonellaceae. Представителями микробиоты полости рта являются следующие виды: V. parvula, V. dispar, V. atypica, V. denticariosi, V. rogosae, V. tobetsuensis, V. infantium и V. nakazawae [2, 7, 9, 10]. Вейлонеллы полости рта обладают специфичностью биотопов: V. parvula чаще локализуется в над- и поддесневом налёте, V. dispar и V. atypica обычно колонизируют спинку языка и твёрдое нёбо [11].

Клада видов Veillonella на основании генома разделена на три группы: группа I (группа V. parvula) включает V. parvula и V. denticariosi; группа II (группа V. dispar), в состав которой входит V. dispar, V. rogosae, V. infantium; группа III (группа V. atypica), состоящая из V. atypica и V. tobetsuensis [11].

Различные штаммы вейлонелл могут быть комменсальными бактериями, связанными со здоровьем полости рта, поскольку они метаболизируют молочную кислоту, вырабатываемую другими бактериями, помогая поддерживать сбалансированный уровень рН в полости рта, или, наоборот, «вспомогательными патогенами», обладающими способностью стимулировать рост большого количества патогенных видов в биопленках полости рта [9, 13]. Вейлонеллы, являясь первичными колонизаторами биопленки полости рта, играют важную роль в возникновении заболеваний пародонта, способствуя адгезии Porphyromonas gingivalis, Streptococcus mutans и прочих кариесассоциированных бактерий, запуская иммунные реакции. По данным проведённых исследований, обилие вейонелл положительно коррелировало с уровнями ИЛ-1β, ИЛ-8 и иммуноглобулина А в слюне [14].

Цель исследования

Характеристика механизмов патогенного воздействия представителей рода Veillonella на полость рта, обусловливающих их роль в развитии воспалительных заболеваний пародонта на основе анализа данных литературы.

Материалы и методы

Для достижения поставленной цели проведен тематический обзор литературы по ключевым словам: микробиота полости рта, Veillonella, пародонтопатогенные бактерии, воспалительные заболевания пародонта. Поиск проводился с использованием баз данных Google scholar, Cyberleninka, PubMed с ограничением глубины поиска 5 лет. Для данного обзора использованы статьи, содержащие современную информацию о роли представителей рода Veillonella в развитии воспалительных заболеваний пародонта.

Результаты и обсуждение

Роль Veillonella в образовании биоплёнок полости рта

Биопленки полости рта представляют собой взаимосвязанные пространственные симбионтные микробные структуры, погруженные во внеклеточный матрикс, которые находятся в разных биотопах ротовой полости: на слизистой оболочке, на твердых поверхностях, таких как эмаль и корень зуба, а также зубные протезы. Более 700 видов микроорганизмов способствуют образованию биопленки зубного налета. Это свидетельствует о том, что биопленка полости рта является одним из самых сложных микробных сообществ в организме человека [15]. Формирование биопленки представляет собой многоступенчатый процесс, включающий прикрепление микробов, созревание биопленки и ее распространение. В развитии и поддержании биоплёнки полости рта важную роль играет слюна, содержащая биологические маркеры, определяющие состав микробиоты [16]. Сложные динамические взаимодействия между микроорганизмами, хозяином и пищей приводят к микробной колонизации и к последующему возникновению патогенной микробиоты. Кроме того, при развитии различных заболеваний полости рта нарушается сам процесс образования биоплёнки.

Формирование и развитие биопленок разделяют на три этапа:

1. Адгезия: бактерии прикрепляются и заселяют поверхность.
2. Созревание: бактерии размножаются, растут и выделяют внеклеточный полимерный матрикс, образуя зрелую биопленку. Синтез внеклеточного полимерного матрикса повышает толерантность микроорганизмов в биопленках к средствам защиты хозяина и антимикробным препаратам.
3. Дисперсия: часть бактерий отделяется от биопленки, переходя в планктонное состояние. Для патогенных бактерий дисперсия является очень важным этапом, так как способствует колонизации биотопов, что приводит к распространению инфекции.

Внеклеточный полимерный матрикс состоит из экзополисахаридов (ЭПС), нуклеиновых кислот, белков и липидов. Формирование биопленок включает в себя сложные и динамичные процессы, в которых ЭПС играют ключевую структурную и функциональную роль и определяют свойства биопленок. Экзополисахариды обеспечивают адгезию микробов к биотическим и абиотическим поверхностям. После прикрепления дальнейшая выработка ЭПС способствует образованию матрикса, который окружает и объединяет клетки, удерживая их в непосредственной близости и обеспечивая межклеточные взаимодействия в ограниченном пространстве. Экзополисахариды также повышают устойчивость биопленки к противомикробным препаратам и иммунным клеткам [15, 17].

В зрелых биопленках экзополисахарид может составлять более 90 % от общего объема биопленки, а дисперсин В действует как β-гексозидаза, гидролизуя панкреатический гидролизат казеина в экзополисахарид, что приводит к образованию полостей, лишенных полисахаридов матрикса биопленки. Происходит дальнейшая дисперсия микроорганизмов, активация условно-патогенной микробиоты, образование воспалительной реакции и возникновение инфекционного процесса с последующей генерализацией. Бактерии в составе биоплёнки способны регулировать множество процессов с помощью кворум-сенсинга, который представляет собой механизм межклеточной коммуникации, синхронизирующий экспрессию генов в биоплёнке. В результате происходит выделение специфических ферментов для активации или деактивации генов других бактерий, что провоцирует иммунный ответ организма, который привлекает лейкоциты к месту заражения для уничтожения бактерий. Это приводит к локальному воспалению окружающих дёсен. Используя принцип «чувства кворума», бактерии способны воздействовать на лейкоциты, высвобождая химические вещества в окружающую их среду, что делает иммунный ответ неэффективным. Поскольку гранулоцитарные лейкоциты живут от нескольких часов до нескольких дней, если они не поглощают бактерию и не уничтожают её в течение этого времени, они лизируются и погибают. Таким образом, компоненты лейкоцитов могут повреждать ткани, которые они должны защищать, что приводит к потере костной ткани пародонта, углублению карманов и воспалению [15].

Формирование биопленки полости рта включает в себя несколько фаз, в которых принимают участие различные микроорганизмы. В начальной фазе главенствующую роль играют разные виды бактерий рода Streptococcus (Streptococcus oralis, Streptococcus mitis, Streptococcus mutans, Streptococcus gordonii, Streptococcus sanguis), которые являются ранними колонизаторами наддесневой поверхности зуба. За счет механизмов агрегации и коагрегации к стрептококкам начинают присоединяться поздние колонизаторы, включающие в себя Aggregatibacter actinomycetemcomitans, P.intermedia, T. denticola и др., которые располагаются в поддесневом пространстве и порой участвуют в воспалительном процессе при пародонтите. Промежуточные колонизаторы, как например, Fusobacterium nucleautum, способствуют тесному взаимодействию ранних и поздних колонизаторов [18].

Представители рода Veillonella являются ранними колонизаторами в процессе формирования биоплёнки и способствуют присоединению пародонтопатогенных микроорганизмов [6]. Такие компоненты слюны, как статерины, богатые пролином белки, муцины или α-амилаза, обеспечивают прикрепление ранних колонизаторов, в основном стрептококков, которые экспрессируют на своей поверхности рецепторы, распознаваемые вейлонеллами. Вейлонеллы имеют восемь генов, кодирующих белки-адгезины. Среди них есть YadA-подобный аутотранспортный белок Hag1, состоящий из 7187 аминокислот, кодируемый геном hag1, необходимый для коагрегации с S. gordonii, Streptococcus oralis, Streptococcus cristatus, P. gingivalis и даже для адгезии к эпителиальным клеткам полости рта. В свою очередь, вейлонеллы образуют адгезины, распознаваемые поздними колонизаторами. Таким образом, вейлонеллы являются связующими микроорганизмами в формировании биоплёнки [10].

Метаболизм вейлонелл может изменять их непосредственное окружение и тем самым способствовать появлению большего количества патогенных видов. Так, например, установлено, что Veillonella parvula продуцирует диффузный сигнал, который индуцирует экспрессию А-амилазы у Streptococcus gordonii. Это способствует разложению крахмала, и последующий гликолиз приводит к образованию лактата, являющимся источником питания для вейлонелл. Таким образом, метаболическое потребление лактата устанавливает пищевую взаимозависимость между Veillonella spp. и бактериями, продуцирующими молочную кислоту на ранних стадиях колонизации, такими как стрептококки или лактобациллы, и, следовательно, объясняет их совместную локализацию в биопленках полости рта [9, 11]. В свою очередь, Streptococcus gordonii способствует встраиванию в биопленку десны P. gingivalis через взаимодействие белков фимбрий (Mfa1), кодируемых геном fimA, с поверхностным пептидом стрептококка SspB [19].

Согласно исследованиям, Veillonella parvula вступают в коагрегацию с такими представителями пародонтальной флоры, как Actinomyces viscosus, Actinomyces naeslundii, Actinomyces israelii, Fusobacterium nucleatum [9]. В зоне пародонта чаще определяются сапрофиты зубной бляшки — A. viscosus, A. odontolyticus и A. naeslundii, являющиеся грамположительными анаэробами. Эти бактерии относятся к условно-патогенной микрофлоре полости рта. Важнейшим этиопатогенетическим звеном в развитии заболеваний пародонта является переход актиномицетов из сапрофитического в паразитическое состояние, причинами которого наиболее часто являются неспецифические системные факторы, такие как снижение реактивности на фоне хронических инфекционных и соматических заболеваний, а также интоксикаций [20].

Исследования in vitro показали, что при совместном культивировании Veillonella с F. nucleatum или P. gingivalis, последние всегда проявляли преимущество в росте по сравнению с их монокультурами. Также было обнаружено, что вейлонеллы способствуют адгезии этих двух видов и in vivo. Благодаря каталазной активности, они защищают анаэробные патогенные микроорганизмы, которые чувствительны к кислороду. Также было показано, что Veillonella продуцирует гем, который является предпочтительным источником железа для пародонтопатогена P. gingivalis. Таким образом, вейлонелл относят к вспомогательным патогенам [9].

Особенности метаболизма

Большинство представителей микробиоты полости рта, включая роды Actinomyces, Streptococcus, Lactobacillus, проявляют сахаролитическую активность. Они обладают способностью расщеплять углеводы по пути Эмбдена–Мейергофа–Парнаса с образованием конечных продуктов, главным образом лактата и ацетата. Однако вейлонеллы из-за отсутствия ферментов глюкокиназы и фруктокиназы не обладают сахаролитической активностью [5,9]. В качестве источников углерода вейлонеллы используют короткоцепочечные органические кислоты, такие как лактат, пируват, оксалоацетат, которые являются продуктами метаболизма кислотопродуцирущих бактерий [2, 9]. Лактат является предпочтительным источником углерода для большинства видов вейлонелл и метаболизируется до пропионата через метилмалонил-КоА-путь, а другими путями — до ацетата, CO ₂ и H ₂ .

Для вейлонелл характерен уникальный способ образования энергии благодаря наличию фермента лактат-оксалоацетаттрансгидрогеназы (или малатлактаттрансгидрогеназы). Под действием этого NADH-связывающего фермента осуществляется взаимопревращение лактата и оксалоацетата в пируват и малат соответственно в ходе одной реакции без потери электронов. Полученные восстановительные эквиваленты используются для образования молекулы АТФ при переходе от малата к фумарату. Далее фумарат превращается в сукцинат, который впоследствии декарбоксилируется с образованием пропионата и диоксида углерода. Таким образом, эта уникальная трансгидрогеназа позволяет вырабатывать больше АТФ, чем при простом превращении лактата в пируват и ацетат [10].

Образовавшаяся таким образом АТФ используется в АТФ-зависимом транспорте аминокислот с помощью АТФ-связывающих кассетных переносчиков, обнаруженных у широкого круга бактерий. АТФ-связывающие транспортные белки семейства ABC (ATP-binding cassette transporters, ABC) — мембранные белки, осуществляющие выведение из клеток продуктов метаболизма через клеточные мембраны. Эти белки обнаружены во всех клетках всех биологических видов от микроорганизмов до человека. Их особенностью является то, что эти белки используют энергию АТФ для транспорта разнообразных соединений от ионов до молекул токсинов большого размера. Молекула АВС состоит из двух нуклеотидсвязывающих доменов и двух трансмембранных доменов, осуществляющих перенос субстратов. Энергия, получаемая при гидролизе АТФ, расходуется на удаление субстрата из комплекса с молекулой транспортера и возвращение ее в исходное состояние [21].

Ещё одной отличительной особенностью метаболизма вейлонелл является регенерация оксалоацетата из пирувата путем фиксации углерода (из диоксида углерода) через пируваткарбоксилазу, а не путем транскарбоксилирования из метил-малонил-КоА, как это происходит у пропионибактерий. Затем регенерированный оксалоацетат может быть декарбоксилирован и фосфорилирован до фосфоенолпирувата фосфоенолпируваткарбоксикиназой, чтобы вступить в путь глюконеогенеза.

Дополнительным источником энергии для вейлонелл является нетипичный путь восстановления нитратов: нитрат восстанавливается до нитрита с использованием пирувата в качестве донора электронов с образованием АТФ, а нитрит затем превращается в гидроксиламин, затем в аммиак, который усваивается. Этот уникальный метаболизм наделяет Veillonella spp. способностью размножаться за счет промежуточных и конечных метаболитов, вырабатываемых другими бактериями, находящимися рядом [10, 12].

Клиническое значение Veillonella в развитии пародонтита

Пародонтит — это хроническое мультифакторное воспалительное заболевание, связанное с наличием дисбиотической биоплёнки и сопровождающееся прогрессирующим разрушением поддерживающего аппарата зуба. Пародонтит характеризуется воспалением, которое приводит к потере эпителиального прикрепления.

Заболевания пародонта представляют собой проблему общественного здравоохранения. По данным И. Г. Синевой и соавт. (2021), Ш. Ш. Шадиевой и соавт. (2021), распространенность воспалительных заболеваний пародонта варьируется от 90 %до 98 % [22]. В России распространённость заболеваний пародонта варьирует от 48,2 % до 86,2 % в разных возрастных группах, а среди людей в возрасте старше 60 лет она достигает 100 % [23].

Пародонтит является одной из сложных и распространенных патологий и занимает одно из ведущих мест по причине потери зубов среди взрослого населения, что существенным образом снижает качество жизни человека. Данное заболевание сопровождается воспалительно-деструктивными нарушениями, характеризующимися воспалительными изменениями в слизистой десны, разрушением связочного аппарата зубов и деструктивными процессами в костной ткани альвеолярного отростка и альвеолярной части челюстей, что приводит к патологической подвижности зубов и, как следствие, их потере [24].

К развитию пародонтита могут приводить как местные, так и общие факторы. Среди местных факторов выделяют следующие: патология прикуса, неудовлетворительная гигиена полости рта, аномальное прикрепление уздечки языка, верхней и нижней губ и щечных тяжей, мелкое преддверие полости рта. К общим факторам относят патологию щитовидной железы, сахарный диабет, первичный и вторичный иммунодефициты, изменение водно-солевого обмена, патологию сердечно-сосудистой, пищеварительной системы [24, 25].

Однако главным этиологическим фактором в развитии и прогрессировании воспалительных заболеваний пародонта является изменение видового состава микробиоты полости рта, что приводит к дисбиозу различных биотопов полости рта и возникновению пародонтального кармана [8, 26].

Дисбиоз (дисбактериоз) полости рта — клинико-лабораторный синдром, который характеризуется изменением количества и качества в составе нормофлоры и развивается из-за срыва адаптационных возможностей, нарушения защитных и компенсаторных механизмов [22]. Результатом этого являются нарушения иммунной защиты полости рта и развитие воспалительных процессов [8, 26]. Баланс между резидентной микробиотой и иммунной реакцией организма человека поддерживается в состоянии гомеостаза, а нарушение такого баланса способствует развитию заболеваний полости рта, в том числе и пародонтита [23].

Биоплёнки пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом и здоровых людей значительно отличаются. Для всех биотопов больных характерен микробный дисбиоз в виде снижения частоты встречаемости нормобиоты и увеличения распространенности условно-патогенных микроорганизмов. Также установлено, что микробиота полости рта таких пациентов обладает гораздо большей способностью к адгезии на клетках слизистой оболочки рта в сравнении со здоровыми людьми. Для микроорганизмов пациентов с хроническим пародонтитом характерны особенности метаболизма газов: стрептококки и стафилококки полости рта в большем количестве выделяют CO и в малом количестве — NO, что играет важную роль в диагностике и выборе более верного направления терапии. Это указывает на изменения в биопленкообразовании у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом [18].

Микроорганизмы, приводящие к развитию воспалительных заболеваний пародонта, разделяют на пародонтопатогенные комплексы. Ключевая роль в развитии деструктивных процессов при пародонтите принадлежит бактериям «красного» комплекса, в который входят Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia, Treponema denticola — грамотрицательные бактерии, характеризующиеся способностью адгезироваться к эпителиальным клеткам, гидроксиапатиту и грамположительным бактериям. Также отличительной способностью этих бактерий является выраженная контагиозность. P. gingivalis представляют собой неподвижные, грамотрицательные, облигатно анаэробные бактерии от палочковидной до плеоморфной формы, образующие на кровяном агаре с добавками (гемин, витамин К1) через 3–7 дней инкубации колонии с чёрным пигментом, что обусловлено агломерацией гем-групп на клеточных мембранах. Они относятся к пародонтопатогенам I-го порядка, которые способствуют быстрому прогрессированию заболевания, поскольку характеризуются внутриклеточной формой жизни, проникают в эпителий дёсен и ткани пародонта, а их факторы вирулентности приводят к разрушению тканей. P. gingivalis обладает рядом факторов патогенности, такими как липополисахариды (ЛПС), гемофоры и фимбрии для колонизации и образования биоплёнок на поверхности зубов и пародонтальных карманах [9, 12, 15, 19, 23].

Активное участие в прогрессировании пародонтита принимают бактерии «оранжевого» комплекса — P. intermedia, P. nigrescens, P. micros, C. gracilis, C. rectus, F. periodonticum, F. nucleatum, S. constellatus, E. nodatum, C. showae — пигментообразующие бактерии, являющиеся малоконтагиозными. Они не инициируют патологический процесс, но играют значимую роль в развитии коинфекции пародонта с комплексом T. forsythia и T. denticola [26].

Присутствие представителей рода Veillonella, относящихся к «пурпурному» комплексу, определяется в микробиоме полости рта в норме, но при неудовлетворительном гигиеническом состоянии полости рта их количество растет что, соответственно, повышает риск заболеваний пародонта [1]. Штаммы V. parvula, V. atypica выделяют гемин, который стимулирует рост и размножение P. gingivalis, использующих его в качестве питания в воспалительном экссудате. Это имеет особенно важное значение, поскольку P. gingivalis не способен самостоятельно синтезировать гемин, являющийся также фактором вирулентности. При этом P. gingivalis экспрессирует несколько белковых гемин-связывающих сайтов, в том числе в составе гемагглютининов, которые играют важную роль в связывании и транспорте гемина, оказывая при этом влияние на формирование структуры липида А [9, 10, 19, 27].

Кроме того, V. parvula обладает высокой устойчивостью к кислородному стрессу, благодаря наличию гена (катагена), кодирующего каталазу. Каталазная активность детоксифицирует перекись водорода (H ₂ O ₂ ), возникающую в результате метаболизма первоначальных колонизаторов Streptococcus, тем самым создавая благоприятные условия с низким окислительно-восстановительным потенциалом для роста более чувствительных к кислороду анаэробов (Fusobacterium nucleatum), а также патогенов пародонта в десневой борозде [10].

Заключение

Пародонтит — это мультифакторное воспалительное заболевание, развитие которого напрямую зависит от состава микробиома полости рта. На основании приведенных фактов необходимо отметить важное значение представителей рода Veillonella в развитии воспалительных заболеваний пародонта. Несмотря на то, что сами вейлонеллы входят в состав пурпурного комплекса и не оказывают прямого воздействия на возникновение и прогрессирование данного заболевания, тем не менее, они являются важным звеном в патогенезе пародонтита. Играя роль «вспомогательных патогенов», они способны стимулировать рост пародонтопатогенных бактерий красного и оранжевого комплексов — непосредственных возбудителей пародонтита. Изучение механизма влияния вейлонелл и их метаболитов на формирование патологических состояний полости рта необходимо для понимания патогенеза воспалительных заболеваний пародонта и поиска эффективного лечения.

Литература:

1. Копецкий И. С., Побожьева Л. В., Копецкая А. И., Шевелюк Ю. В. Микробиом полости рта // Российский медицинский журнал. 2021;27(4):365–372. DOI: 10.17816/0869–2106–2021–27–4–365–372.
2. Rojas-Tapias D. F., Brown E. M., Temple E. R. et al. Inflammation-associated nitrate facilitates ectopic colonization of oral bacterium Veillonella parvula in the intestine. // Nat Microbiol. 2022;7:1673–1685. DOI: 10.1038/s41564–022–01224–7.
3. Адамбеков Д. А., Хамзаев Б. Д., Адамбекова А. Д. О микробиоте локуса ротовой полости //Вестник КГМА им. ИК Ахунбаева. 2021;3:10–20. EDN: JLQUHV.
4. Baker J. L., Mark Welch J. L., Kauffman K. M. et al. The oral microbiome: diversity, biogeography and human health. // Nat Rev Microbiol. 2024;22:89–104. DOI: 10.1038/s41579–023–00963–6.
5. Леонов Г. Е., Вараева Ю. Р., Ливанцова Е. Н., Стародубова А. В. Особенности микробиома ротовой полости при различных соматических заболеваниях // Вопросы питания. 2023;92(4):6–19. DOI: 10.33029/0042–8833–2023–92–4–6–19.
6. Бажутова И. В., Исматуллин Д. Д., Лямин А. В. и др. Клиническое значение представителей рода Streptococcus при развитии пародонтита // Инфекция и иммунитет. 2022;12(1):51–58. DOI: 10.15789/2220–7619-CSO-1698.
7. Mashima I, Liao YC, Lin CH et al. Comparative Pan-Genome Analysis of Oral Veillonella Species. // Microorganisms. 2021;9(8):1775. DOI: 10.3390/microorganisms9081775. PMID: 34442854.
8. Червинец В. М., Червинец Ю. В., Леонтьева А. В. и др. Микробиом полости рта у больных пародонтитом, адгезивные и биоплёнкообразующие свойства. // Клиническая лабораторная диагностика. 2021;66(1):45–51. DOI: 10.18821/0869–2084–2021–66–1–45–51.
9. Saganova TR, Tsarev VN, Gianni AB et al. The importance of Veillonella in the oral microbiome and its impact on dental and periodontal pathology: a literature review. // Parodontologiya. 2023;28(3):297–305 (in Russ.). DOI: 10.33925/1683–3759–2023–792.
10. Zhou P, Manoil D, Belibasakis GN, Kotsakis GA Veillonellae: beyond bridging species in oral biofilm ecology //Frontiers in Oral Health. 2021;2:774115. DOI: 10.3389/froh.2021.774115.
11. Giacomini JJ, Torres-Morales J, Dewhirst FE et al. Site Specialization of Human Oral Veillonella Species. // Microbiol Spectr. 2023;11(1):e0404222. DOI: 10.1128/spectrum.04042–22. Epub 2023 Jan 25. PMID: 36695592.
12. Сухина М. А.. Юдин С. М., Загайнова А. В. и др. Практические рекомендации по лабораторной диагностике анаэробной инфекции — М.–Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2022. — 84 с. ISBN 978–5–6047503–9–1.
13. Боровков А. Д., Красикова А. Д. Микрофлора полости рта как важная составляющая часть микробиома всего организма // Научный дебют 2023: Сборник статей V Международного научно-исследовательского конкурса. 2024:79–87. EDN: CLYPGI.
14. Робакидзе Н. С., Райхельсон К. Л., Хохлова А. Р., Клур М. В. Современный взгляд на взаимосвязь состояния полости рта и аутоиммунных заболеваний печени // Институт стоматологии. 2022;4(97):98–99. EDN: BIGPXS.
15. Kurtzman GM, Horowitz RA, Johnson R et al. The systemic oral health connection: Biofilms. // Medicine (Baltimore). 2022;101(46):e30517. DOI: 10.1097/MD.0000000000030517. PMID: 36401454.
16. Seetaram MNV, Subramanian A, Gopinathan A et al. Role of Oral Veillonella Species in Predicting Surgical Site Infections After Maxillofacial Trauma: A Prospective Observational Study. // Cureus. 2024;16(8):e66158. DOI: 10.7759/cureus.66158. PMID: 39238733.
17. Karygianni L, Ren Z, Koo H, Thurnheer T. Biofilm Matrixome: Extracellular Components in Structured Microbial Communities. // Trends Microbiol. 2020;28(8):668–681. DOI: 10.1016/j.tim.2020.03.016. Epub 2020 Apr 21. PMID: 32663461.
18. Леонтьева А. В., Потоцкая Л. А., Червинец Ю. В.. Механизмы образования микробных биопленок в полости рта у здоровых людей и больных хроническим генерализованным пародонтитом. // Пародонтология. 2023;28(3):208–217. DOI: 10.33925/1683–3759–2023–794.
19. Балмасова И. П., Янушевич О. О., Царёв В. Н. Микроэкология пародонта. Взаимосвязь локальных и системных эффектов: монография. — М.: Практическая медицина 2021. — 264 с. ISBM: 978–5–98811–665–3.
20. Нейзберг Д. М., Орехова Л. Ю., Лобода Е. С., Силина Э. С.. Активная инфекция Candida spp. и Actinomyces spp. как возможная причина рефрактерности при лечении пародонтита. // Пародонтология. 2022;27(1):61–73. DOI: 10.33925/1683–3759–2022–27–1–61–73.
21. Смирнов Л. П. АТФ-связывающие транспортные белки семейства авс (atp-binding cassette transporters, abc). Номенклатура, структура, молекулярное разнообразие, функция, участие в функционировании системы биотрансформации ксенобиотиков (обзор) // Труды КарНЦ РАН. 2020;3:5–19. DOI: 10.17076/eb1044.
22. Маркелова Е. В., Цуканова И. В., Первов Р. Ю. Анализ состава микробиоты при пародонтите тяжелой степени //Международный журнал гуманитарных и естественных наук. 2023;62(81):69–73. DOI: 10.24412/2500–1000–2023–6–2–69–73.
23. Гимранова И. А., Хакимова Л. Р., Акмалова Г. М. и др. Культивирование Porphyromonas gingivalis, выделенных у пациентов с хроническим пародонтитом в лабораторных условиях. // Клиническая лабораторная диагностика. 2024;69(6): 272–277. DOI: 10.51620/0869–2084–2024–69–6–272–277.
24. Яшнова Н. Б., Пинелис Ю. И., Дутова А. А. Микробный состав пародонтального кармана при хроническом генерализованном пародонтите. // Актуальные проблемы медицины, 2024;47(1):89–98. DOI: 10.52575/2687–0940–2024–47–1–89–98.
25. Hajishengallis G. Interconnection of periodontal disease and comorbidities: Evidence, mechanisms, and implications. // Periodontol 2000. 2022;89(1):9–18. DOI: 10.1111/prd.12430. Epub 2022 Mar 4. PMID: 35244969.
26. Винник А. В., Лямин А. В., Жестков А. В., Постников М. А. Особенности микробиоты десневого желобка при простом маргинальном гингивите у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию. //Клиническая лабораторная диагностика. 2023;68(3):162–167. DOI: 10.51620/0869–2084–2023–68–3–162–167.
27. Хаджиметов A., Юлдашев A., Дусмухамедов, Д. Роль гаптоглобина у больных хронической формой пародонтита сочетанной с патологией кардиоваскулярной системы. //Актуальные проблемы стоматологии и челюстно-лицевой хирургии 2021;1:95–96. URL: https://inlibrary.uz/index.php/problems-dentistry/article/view/15471.