Риски использования нестероидных противовоспалительных препаратов у пациентов пожилого возраста



Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — одна из наиболее широко применяемых групп лекарственных средств. Наиболее часто и длительно принимают НПВП пациенты в возрасте 65 лет и старше, что обусловлено увеличением доли людей старшей возрастной группы и, соответственно, ростом заболеваний опорно-двигательного аппарата (ОДА).

Отмечены морфофунциональные изменения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), ферментных систем печени, сердечно-сосудистой (ССС), мочевыделительной, центральной нервной (ЦНС), эндокринной систем (ЭС) и др. у пожилых пациентов, что обуславливает изменения процессов фармакокинетики и фармакодинамики НПВП, а также повышение риска развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР).

НЛР при использовании НПВП у пожилых пациентов встречается в 3,5–7,5 раза чаще, чем у пациентов молодого возраста, что связано с возрастными особенностями организма, а также мультиморбидностью и полипрогмазией. Особое внимание уделено рискам развития НЛР НПВП у пожилых пациентов со стороны ЖКТ, ССС, почек, ЦНС и ЭС.

Отмечены риски применения коксибов у пациентов старшей возрастной группы.

Учитывая наличие коморбидных заболеваний у пожилых пациентов, отмечены наиболее важные лекарственные взаимодействия НПВП с другими препаратами. Ввиду роста заболеваемости сахарным диабетом II типа (СДII) отдельно описаны особенности применения НПВП у пациентов пожилого возраста с СДII.

Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные препараты, пациенты пожилого возраста, нежелательные лекарственные реакции, лекарственное взаимодействие, особенности применения.

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are one of the most widely used groups of drugs. NSAIDs are most frequently and long-term taken by patients aged 65 years and older, which is due to the increase in the proportion of older people and, accordingly, the increase in musculoskeletal diseases (MSD).

Morphological and functional changes in the gastrointestinal tract (GIT), liver enzyme systems, cardiovascular (CVS), urinary, central nervous (CNS), endocrine systems (ES), etc. have been noted in elderly patients, which causes changes in the pharmacokinetics and pharmacodynamics of NSAIDs, as well as an increased risk of adverse drug reactions (ADRs).

ADRs when using NSAIDs in elderly patients occur 3.5–7.5 times more often than in younger patients, which is associated with age-related characteristics of the body, as well as multimorbidity and polypharmacy. Particular attention is paid to the risks of developing ADRs of NSAIDs in elderly patients from the gastrointestinal tract, cardiovascular system, kidneys, central nervous system and endocrine system.

The risks of using coxibs in older patients are noted.

Considering the presence of comorbid diseases in elderly patients, the most important drug interactions of NSAIDs with other drugs are noted. In view of the increase in the incidence of diabetes mellitus type 2 (DM2), the features of the use of NSAIDs in elderly patients with DM2 are described separately.

Keywords: nonsteroidal anti-inflammatory drugs, elderly patients, adverse drug reactions, drug interactions, features of application.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — одна из наиболее широко применяемых групп лекарственных препаратов (ЛП), что обусловлено широким спектром фармакологической активности и достаточно хорошей переносимостью [19, 43, 47].

Ежегодно в мире НПВП принимают более 30 миллионов человек в качестве обезболивающих, противовоспалительных, жаропонижающих и антиагрегантных средств [27, 32, 43].

НПВП используются для лечения ревматологических, неврологических, терапевтических заболеваний, применяются в хирургии, травматологии/ ортопедии, онкологии, педиатрии, акушерстве /гинекологии, офтальмологии, стоматологии и др. [19, 25, 27, 43, 44, 50].

Рост применения НПВП связан и с увеличением к концу XX века распространенности и тяжести заболеваний опорно-двигательного аппарата (ОДА) [27, 28, 44]. Так, общее число больных с заболеваниями ОДА увеличилось с 8,6 до 15,5 млн человек [17, 28, 44, 45, 50, 52].

Особую группу больных, длительно принимающих НПВП, составляют пациенты пожилого возраста, что обусловлено, прежде всего, заболеваниями ОДА, являющихся причиной постоянных болей, снижения двигательной активности и, соответственно, качества жизни [19, 28, 43, 45, 50]. Так, от 30 % до 96 % пациентов старше 65 лет получают НПВП, при этом не менее 6 % из них принимают НПВП в течение 9 и более месяцев ежегодно [43, 45, 54].

Учитывая, что доля пожилого населения планеты стремительно увеличивается, и, согласно докладу Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к 2050 году число лиц старше 80 лет может превысить 2 миллиарда человек, проблема безопасности применения НПВП у данной категории пациентов заслуживает особого внимания [23, 54].

Это обусловлено тем, что пациенты пожилого и старческого возраста имеют возрастные морфофунциональные изменения, которые необходимо учитывать при назначении НПВП [23, 32, 49, 54].

Так, возможно нарушение всасывания НПВП, что обусловлено снижением тонуса и перистальтики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), недостаточностью секреторного аппарата, изменениями pH, кислотности, атрофическими процессами в слизистой ЖКТ [45, 54].

Снижение процентного содержания воды в организме по отношению к массе тела (с 61 % до 53 %), мышечной массы (с 19 % до 12 %), доли сывороточного альбумина (с 4,7г до 3,8г), с которым связывается большинство НПВП, будут повышать токсичность ЛП [23, 45].

Увеличение же доли жировой ткани (20–30 % до 35–40 %) и снижение выделительной функции почек (со 100 % до 50–60 %), будут способствовать увеличению продолжительности действия ЛП [23, 45].

Снижение активности микросомальных ферментов печени (со 100 % до 50–70 %), процессов окисления, восстановления и гидролиза будет существенно сказываться на активности процессов 1-й фазы метаболизма НПВП [42, 45]. В связи с этим предпочтение следует отдавать НПВП, подвергающиеся преимущественно 2-й фазе биотрансформации в печени [45].

Таким образом, в пожилом возрасте имеются морфофунциональные изменения, нередко оказывающие влияние на метаболизм/выведение НПВП, что способствует повышению их токсичности и требует использования более низких доз ЛП у пациентов пожилого и старческого возраста [23, 32, 45, 49, 52, 54].

Нередко пожилые пациенты имеют коморбидную патологию, по поводу которой получают соответствующую лекарственную терапию, что ведет к вынужденной полипрагмазии [5, 32, 52]. Это определяет особую актуальность вопросов лекарственного взаимодействия (ЛВЗ) НПВП с другими ЛП [42, 43, 45].

Сложность применения НПВП у лиц пожилого и старческого возраста обусловлена и недостаточным количеством соответствующих клинических исследований [40, 42].

Основным механизмом действия НПВП является ингибирование циклооксигеназы (ЦОГ) — фермента, осуществляющего циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты. Выделяют несколько изоформ ЦОГ [20].

ЦОГ-1 — конститутивный фермент, отвечающий за синтез простагландинов (ПГ), обеспечивающих защиту слизистой ЖКТ, адекватный почечный кровоток и клубочковую фильтрацию, влияющих на гемостаз. Блокада ЦОГ-1 определяет снижение агрегации тромбоцитов, а также ряд НЛР (стороны ЖКТ, ССС, почек и др.), что лимитирует применение НПВП [43, 44].

ЦОГ- 2 — индуцибельный фермент, обеспечивающий образование ПГ, являющихся медиаторами воспалительной реакции [40, 54]. Однако показано, что ЦОГ-2 экспрессируется постоянно, участвуя в регуляции тонуса сосудов, мочевыделительной системы и оказывая влияние на состояние ССС [29].

Преимущественное подавление разных изоформ ЦОГ при применении НПВП коррелирует с выраженностью НЛР и противовоспалительного эффекта. Избирательность ЛП к ЦОГ-2 зависит не только от его химического строения, но используемой дозы, поскольку с увеличением дозы НПВП избирательность ЛП уменьшается /утрачивается [8,40, 43].

Особенно дискутабельным является вопрос применения у пожилых пациентов селективных ЦОГ-2 — ингибиторов, обладающих в 375 раз большей избирательностью к ЦОГ-2, чем к ЦОГ-1, и, соответственно, не оказывающих гастротоксического действия — одного из основных НЛР НПВП [55]. Вместе с тем, использование селективных ЦОГ-2 — ингибиторов связано с высоким риском кардиоваскулярных нарушений [19].

Всесторонняя гериатрическая оценка, направленная на выявление индивидуальных факторов риска, потребностей пациентов, оптимизацию терапии является ключом к повышению эффективности терапии и снижению НЛР [23, 40, 44, 54]. Это необходимо для изучения особенностей применения НПВП у пациентов старшей возрастной группы [42, 44, 45, 49, 54].

Нежелательные лекарственные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Основным класс-специфическим НЛР НПВП, т. е. обусловленным основным механизмом действия, является гастротоксичность, тем более выраженная, чем выше сродство НПВП к ЦОГ-1 [15, 40, 45]. Изменение путей введения НПВП не снижает риск развития ЖКТ-токсичности [43].

Более, чем у 50 % пациентов при длительном применении НПВП выявляется поражение слизистой ЖКТ (диспептический синдром, гастродуоденальный рефлюкс), а у почти 5 % пациентов — эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, вплоть до формирования прободных язв и ЖКТ-кровотечений [19, 21, 43, 45, 52].

Применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) на 60 % повышает риск ЖКТ-кровотечений [36]. По данным Росстата смертность от ЖКТ кровотечений на фоне применения НПВП в 2020 году составила 45 %, в 2021 году — 43 %, в 2022 году — 42 %.

При длительном применении НПВП возможно развитие НПВП — энтеропатии [19, 21].

Группу риска составляют пациенты, имеющие в анамнезе заболевания ЖКТ, использующие высокие дозы НПВП, сочетанно применяющие глюкокортикостероиды, АСК и др. ЛП [21, 40, 43]. Независимым фактором риска является пожилой возраст ввиду атрофических процессов в слизистой ЖКТ [19, 50]. Так, у пациентов в возрасте старше 70 лет ЖКТ-токсичность НПВП встречается в 2 раза чаще, по сравнению с молодыми пациентами [49].

Наиболее эффективными ЛП для лечения и профилактики гастротоксичности НПВП являются ингибиторы протонной помпы (ИПП), применение которых не защищает нижние отделы ЖКТ, а на фоне повреждения слизистой тонкого кишечника, вызывает дисбиоз [12, 19, 40, 54].

ЖКТ-токсичность чаще встречается при использовании неселективных НПВП, однако выраженность ее различна [19].

Показано, что напроксен обладает высокой ЖКТ-токсичностью [19]. Значительно меньшей гастротоксичностью обладают преимущественные ЦОГ-2 — ингибиторы (мелоксикам, набуметон, нимесулид, этодолак) [19, 40]. Еще более ЖКТ-безопасными являются селективные ингибиторы ЦОГ-2 — коксибы (целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб, лумирококсиб, вальдекоксиб и др.) [19, 25, 40, 55].

Сравнительный анализ результатов применения селективных ЦОГ-2 — ингибиторов / неселективных НПВП для лечения остеоартрита показал, что коксибы обладали значительно меньшей гастротоксичностью по сравнению с неселективными НПВП [25].

В ретроспективном когортном исследовании Brandolini L. и соавторами (2020) было проанализировано 12 591 случай назначения НПВП: 3 982 (31,6 %) — неселективные НПВП, 4426 (35,2 %) — целекоксиб и 4183 (33,2 %) — эторикоксиб [15]. Всего было зарегистрировано 78 НЛР со стороны ЖКТ: 40 случаев были связаны с приемом неселективных НПВП, 21 — целекоксиба и только 17 — эторикоксиба [15].

Безусловно, риск ЖКТ-нарушений значительно ниже при применении селективных ЦОГ-2 — ингибиторов, однако их назначение пациентам пожилого возраста нежелательно ввиду высокого риска развития нарушений со стороны ССС [44, 45].

Нежелательные лекарственные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Применение НПВП, особенно у пожилых пациентов, сопровождается снижением почечного кровотока, увеличением объема циркулирующей крови (ОЦК), повышением артериального давления (АД), риска развития острого инфаркта миокарда (ОИМ), прогрессирования сердечной недостаточности (СН) [2, 8, 15, 16, 29, 32, 41, 49].

Этому способствует развитие тромбоэмболических нарушений, высокая частота которых отмечена при использовании диклофенака и эторикоксиба, меньшая — нимесулида и целекоксиба [2, 3, 19, 21, 47].

Группу риска составляют пациенты старше 65 лет, имеющие в анамнезе заболевания ССС, почек, печени, перенесшие стентирование коронарных сосудов, аортокоронарное шунтирование, страдающие сахарным диабетом II типа (СДII) [32, 47, 49, 50].

У пожилых пациентов развитию НЛР со стороны ССС способствуют: снижение сократимости миокарда, сердечного выброса, повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), симпатико-адреналовой системы (САС), снижение выделительной функции почек, нарушение процессов регуляции сосудистого тонуса [3, 22, 30, 52, 54].

Показано, что использование НПВП у лиц пожилого возраста более 5 лет повышало риск возникновения ОИМ в 2 раза по сравнению с группой пациентов, получавших НПВП меньше года [30]. А у пациентов в возрасте старше 80 лет в 7 раз повышается риск развития ОИМ по сравнению с пациентами в возрасте 18–30 лет [49].

Известно, что применение в высоких дозах таких НПВП, как диклофенак, ибупрофен, индометацин, кеторолак, напроксен, нимесулид и пироксикам повышает риск госпитализаций больных с СН [7, 47].

Однако рядом авторов выявлено, что использование даже среднетерапевтических доз НПВП в течение 7–10 дней может увеличивать риск развития ОИМ не только у пациентов с сопутствующей патологией ССС, но и без нее [16, 29, 49].

Bally и соавторами (2017) показано, что применение диклофенака, ибупрофена, напроксена, целекоксиба и рофекоксиба повышало риск развития ОИМ на 20–50 % [11]. При применении неселективных НПВП риск увеличивался уже спустя 7 дней приема, а при использовании целекоксиба — 30 дней [11]. Наибольший риск был отмечен для рофекоксиба [11].

Кардиотоксичность как и ЖКТ-токсичность, неодинакова у разных НПВП [15, 29].

Согласно данным Masclee G. M. C. и соавторов (2018), изучавших кардиотоксичность 28 различных НПВП, относительный риск был наиболее высоким для кеторолака, далее (по убыванию) следовали индометацин, эторикоксиб, рофекоксиб, диклофенак, пироксикам, ибупрофен, напроксен, целекоксиб, мелоксикам, нимесулид, кетопрофен и др. [38].

В ряде исследований показано, что напроксен и ибупрофен, обладают меньшей кардиотоксичностью по сравнению с диклофенаком [13, 19]. По данным других авторов, прием напроксена и ибупрофена сопровождается повышением АД, риском серьезных ССС-нарушений [3, 29, 41].

Применение же диклофенака у больных пожилого возраста, страдающих остеоарторозом, подагрой, сопровождается повышением риска ССС-событий [2, 3, 13].

Brandolini L. и соавторами (2020) также показано, что кетопрофен и диклофенак оказывают дозозависимое кардиотоксическое действие [15]. В механизме кардиотоксичности этих ЛП авторы отмечают гиперпродукцию активных форм кислорода, снижение мембранного потенциала митохондрий и модуляцию активности протеасом. Выявлено, что диклофенак снижал активность протеасомы 26S DC, что может быть связано с перегрузкой окисленными белками в кардиомиоцитах. Установлено, что воздействие кетопрофена приводило к обратимому оксидативному стрессу в кардиомицах, в то время как диклофенака — к гибели кардиомиоцитов [15].

В отличие от неселективных ЦОГ-ингибиторов, преимущественный ЦОГ-2 — ингибитор нимесулид не вызывает гемодинамических нарушений даже у пациентов, страдающих АГ, не повышает АД, а также риск тромбоэмболических нарушений в связи с меньшим подавлением синтеза простациклина [1, 2, 3, 4].

Селективные же ЦОГ-2 — ингибиторы обладают выраженной кардиотоксичностью, что связано с повышением риска тромботических осложнений в результате повышения уровня тромбоксана A2 по сравнению с простациклином, а также подавлением вазо- и ренопротекторных эффектов ЦОГ-2, что ведет к повышению АД [3, 8, 29, 32].

В последние годы показано, что в эндотелии сосудов почек повышена экспрессия ЦОГ-2 [7, 8, 45], и ПГ, образующиеся под действием ЦОГ-2, обладают сосудорасширяющим действием, препятствуя вазоспазму под влиянием таких вазопрессоров, как ангиотензин II и норэпинефрин [29].

Применение ЦОГ-2 — ингибиторов у пациентов пожилого возраста может осложниться развитием ОИМ, прогрессированием СН, АГ и др. [8, 16, 47, 54].

Известно, что применение рофекоксиба у больных ревматоидным артритом, наряду с выраженным противовоспалительным и обезболивающим действием, сопровождалось повышением риска развития тромбоэмболических нарушений и почти 5-кратным — риска развития ОИМ, в связи с чем рофекоксиб 30 сентября 2004 г был отозван компанией Merck с внутреннего и международного рынков [8, 19, 29].

В целом, селективные ЦОГ-2 — ингибиторы рекомендованы пациентам с низким риском сердечно-сосудистых, почечных заболеваний [15, 32, 45, 47].

Несмотря на опасные НЛР со стороны ССС, прием НПВП, как неселективных, так и ЦОГ-2 — селективных, как правило не сопровождается развитием аритмий [10]. Однако Cabassi A. и соавторами (2020) показано, что у пожилых пациентов с полипрогмазийной нагрузкой в связи с заболеваниями ССС и почек, при приеме НПВП возможно возникновение не только ОИМ, АГ и СН, но и фибрилляции предсердий [16].

Важное значение в терапии пожилых пациентов имеют ЛВЗ с препаратами, влияющими на гемостаз, такими как АСК, ривароксабан, клопидогрел, варфарин [40, 42].

С одной стороны, сочетанное использование НПВП с антитромботическими средствами может увеличить риск кровотечений из верхних отделов ЖКТ, а пожилой возраст — независимый фактор риска развития кровотечений [21]. Прекращение же приема антитромботических ЛП снижает риск кровотечений, но повышает риск тромбоэмболических осложнений, в связи с чем рекомендовано раннее возобновление приема антитромботических ЛП после стабилизации пациента [21].

Женщины в постменопаузе часто принимают АСК для снижения риска ССС-событий, при этом сочетанный прием АСК и неселективных НПВП оказывают лучший защитный эффект, чем совместное применение АСК и коксибов [3].

При применении же селективных ЦОГ-2 — ингибиторов, особенно у больных, имеющих заболевания ССС, необходимо использовать низкие дозы АСК для предупреждения ССС-катастроф [3].

С другой стороны, ряд НПВП способны снижать/отменять антитромботический эффект АСК [5]. Так, ибупрофен и индометацин способны отменить антитромботический эффект АСК, а прием диклофенака — повысить риск развития ОИМ и атеротромботических осложнений ввиду снижения кардиопротекторного действия АСК [47, 50].

Учитывая высокую частоту ССС-заболеваний у пожилых пациентов, важным является ЛВЗ НПВП с соответствующими ЛП [32, 40, 54].

При сочетанном применении НПВП способны снижать/отменять эффект гипотензивных ЛП (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (И-АПФ), бета-адреноблокаторы, альфа-адреноблокаторы), приводя к декомпенсации АГ [32, 40, 54].

При совместном использовании пироксикамов с бета-блокаторами возможно даже повышение АД [40].

У пациентов с СН, получающих сердечные гликозиды (СГ), на фоне НПВП возможно снижение почечной экскреции кардиотоников, что повышает риск развития интоксикации СГ [5, 12].

АСК снижает эффективность спиронолактона, что следует учитывать у пациентов с СН [32].

Таким образом, кардиотоксичность НПВП и риск СС-нарушений возрастает при длительном использовании НПВП, особенно в высоких дозах, что обосновывает необходимость индивидуального подхода к назначению НПВП у пожилых пациентов, имеющих заболевания ССС [30, 32, 42, 44, 49].

Учитывая вышесказанное, для лечения острой и хронической боли у пожилых пациентов препаратом выбора является парацетамол [24].

Нежелательные лекарственные реакции со стороны почек

В последние годы все большее внимание уделяется нефротоксическому действию НПВП, так как при их использовании возможны такие нарушения со стороны почек, как острое повреждение почек (ОПП), тубулоинтерстициальный нефрит (ТИН), а при длительном использовании — развитие хронической болезни почек (ХБП) [6, 20, 22, 32, 35, 48].

Основную группу риска составляют пациенты пожилого возраста ввиду возрастных морфофункциональных изменений почек: снижение числа функционирующих клубочков, почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [12, 35, 54].

Соответственно высокой нефротоксичностью обладают НПВП, экскретирующиеся преимущественно почками (ибупрофен — 90 % и напроксен — 66–92 %), а низкой — НПВП, имеющие более низкую почечную экскрецию: диклофенак, этодолак [45].

Известно, что в регуляции почечной перфузии важную роль играет сбалансированное взаимодействие системы почечных ПГ (ПГ Е2, ПГ I2) и РААС и САС, результатом чего является адекватный почечный кровоток [3, 33, 35].

У пожилых пациентов применение НПВП нарушает регулирующее взаимодействие между указанными механизмами и нередко носит дозозависимый характер [3, 35].

Подавляя синтез ПГ, НПВП снижают почечную перфузию, клубочковую фильтрацию (КФ), диурез, вызывают задержку натрия, воды, нарушение водно-электролитного баланса вплоть до острого повреждения почек (ОПП) [3, 20, 22, 29, 33, 54]. Результатом является увеличение ОЦК, прогрессирование АГ, СН, повышение АД и др. [3].

Установлено, что не только блокада ЦОГ-1, но и ЦОГ-2 сопровождается снижением уровня ПГE2 и ПГI2 [3, 29, 33].

Это не согласуется с известными представлениями о том, что в натрийуретической функции основная роль принадлежит ПГ, образующимся под влиянием ЦОГ-1 [33].

Показано, что ЦОГ-1 локализуется преимущественно в коре почек, мозговом веществе, а ЦОГ-2 — в мозговом веществе и плотной зоне коры почек [29]. В результате подавления ЦОГ-1 снижается экскреция натрия, диурез и диуретический ответ на фуросемид [3, 29]. При этом ЦОГ-1 не участвует в регуляции выброса ренина [29]. При повышении же уровня ренина в плазме крови, недостатке соли в пище, ингибировании АПФ или приеме диуретиков увеличивается экспрессия ЦОГ-2 [29].

Блокада ЦОГ-2 ведет к снижению ПГE2 в мозговом веществе почек, в результате изменяется реабсорбция натрия и воды, также снижается почечный кровоток и солевой обмен [29].

В исследовании ряда авторов установлено повышение риска развития ОПП, гиперкалиемии при системном использовании НПВП, в то время как местные лекарственные формы НПВП оказались более безопасными, так как значительно реже вызывают указанные НЛР, в основном — у пациентов с ХБП в анамнезе [34, 48].

Группу риска составляют пациенты пожилого возраста с заболеваниями ССС, почек, печени, СДII, сниженном ОЦК, при сочетанном приеме с диуретиками, И-АПФ, а также при применении нескольких НПВП одновременно [20, 32, 34, 35, 40].

Фактором риска является длительное применение НПВП, особенно в высоких дозах, что ведет к снижению СКФ, раннего использования диализа у больных ХБП [3, 22].

Это подтверждается результатами ряда исследований, показавшими снижение расчётной СКФ (рСКФ) на 1,21 мл/мин/1,73 м2 (рСКФ<60 мл / мин на 1,73 м ² ) при длительном использовании НПВП у пожилых пациентов [22, 51]. Наибольшая безопасность выявлена при применении ибупрофена [51].

Обнаружено, что риск поражения почек может наблюдаться и при применении парацетамола [3].

Известно, что длительное применение НПВП может привести к развитию острого ТИН с последующим формированием ХБП, что связано с повреждением базальной мембраны клубочков почек, уменьшением размера пор и плотности подоцитов, сопровождается протеинурией [3, 20].

Однако в исследовании Amatruda J. G., и соавторов (2021) не была доказана связь между приемом НПВП и возникновением/прогрессированием ХБП у пожилых людей [6].

Известно, что при применении селективных ЦОГ-2 — ингибиторов снижается уровень ПГI2, почечный кровоток, СКФ, наблюдается задержка натрия, воды, что может привести к развитию острой почечной недостаточности (ОПН) и прогрессированию ХБП [3, 45, 51].

Так, прием эторикоксиба сопровождается высоким риском снижения рСКФ ниже 60 мл/ мин на 1,73 м ² [51].

Учитывая данный факт, американское гериатрическое общество (American Geriatrics Society, AGS) не рекомендует назначать НПВП пациентам с ХБП IV и V стадий (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) [54].

В то же время показано, что целекоксиб не снижает СКФ у больных с ХПН и пациентов пожилого возраста и может использоваться при наличии факторов риска НПВП-ассоциированной нефропатии [55].

Учитывая частую необходимость сочетанного приема разных ЛП у пожилых пациентов, следует помнить, что НПВП снижают почечную экскрецию И-АПФ, всех бета-лактамных антибиотиков (АБ), аминогликозидов, гликопептидов, гликолипопептидов, оксазолидинонов, способствуя их накоплению в организме и повышая риск развития побочных эффектов данных ЛП [40].

При совместном применении НПВП с диуретиками отмечается снижение диуретического эффекта, кроме того при сочетании НПВП с петлевыми диуретиками и бензотиазидами возможно развитие ПН, а индометацина с калийсберегающими диуретиками — развитие гиперкалиемии и ОПН [32, 40].

В связи с этим не рекомендовано сочетанное использование НПВП и диуретиков [32, 40].

Для снижения риска нефротоксичности НПВП при их применении у лиц пожилого возраста следует осуществлять мониторинг функции почек и электролитов сыворотки крови [12].

Влияние НПВП на центральную нервную систему

Применение НПВП может сопровождаться рядом нарушений со стороны нервной системы, органов чувств. Так, при приеме НПВП могут наблюдаться головокружение, головные боли, усталость, возбуждение, тревога, нарушения сна, депрессивные нарушения и др. [43].

Эти нарушения могут усиливаться при совместном использовании НПВП с фторхинолонами.

Прием индометацина может вызвать галлюцинации, спутанность сознания, а также — ретинопатии, кератопатии, отложения в сетчатке и роговице [46], а ибупрофена — неврит зрительного нерва [9].

Важным НЛР для пациентов пожилого возраста являются транзиторное снижение слуха/сенсоневральная тугоухость, которые возможны при применении АСК, индометацина, ибупрофена, пиразолонов [31].

У лиц пожилого возраста часто наблюдаются цереброваскулярные нарушения, обусловленные атеросклерозом сосудов головного мозга, а также наличием ГБ, перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК), черепно-мозговой травмой (ЧМТ) и других заболеваний, сопровождающихся повышением внутричерепного давления [55].

У таких пациентов прием НПВП может ухудшить координацию, скорость психомоторных реакций, повысить риск падений [23].

Особенно опасно применять селективные ЦОГ-2 — ингибиторы у больных ГБ, что повышает риск тромбоэмболических осложнений [47] и в 2 раза — риск развития инсульта [2, 3].

При применении диклофенака и мелоксикама может увеличиваться риск развития геморрагического инсульта, что, вероятно, связано с дисбалансом простаноидов и простациклина [2, 3].

С другой стороны, прием НПВП, может замедлить развитие и прогрессирование нейродегенеративных заболеваний, в развитии которых значимую роль играют процессы воспаления, — болезни Альцгеймера (БА) и болезни Паркинсона [9, 14, 18, 37, 53].

В работах ряда авторов показано, что прием НПВП до клинических проявления БА может уменьшить нейровоспаление, отложение бета-амилоида, нейродегенерацию [18, 37, 39, 53]. Так, при использовании АСК выявлено снижением риска развития БА [18].

Применение же НПВП у пожилых пациентов, уже страдающих БА, снижает смертность на 71 % [14].

Проведенный Badawoud A. M. и соавторами (2024) систематический обзор и мета-анализ показали, что применение ибупрофена и неаспириновых НПВП ассоциировано со снижением риска развития БП [9]. Однако авторами не было выявлено связи между применением АСК и развитием БП [9].

НПВП, по результатам многих исследований, обладают нейрозащитным действием, уменьшая манифестацию и прогрессию нейродегенеративных заболеваний [9, 14, 18, 37, 53, 55].

Выраженное нейропротективное действие выявлено у селективных ЦОГ-2 — ингибиторов, применение которых в послеоперационном периоде при операциях на головном мозге уменьшает выраженность нейровоспаления и когнитивной дисфункции [55].

Пациенты пожилого возраста в связи с депрессивными нарушениями нередко получают антидепрессанты — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Следует помнить, что НПВП снижают почечную экскрецию СИОЗС, повышая риск развития НЛР [45].

Влияние НПВП на течение сахарного диабета II типа

В последние десятилетия отмечено резкое увеличение больных СДII, особенно среди пожилых пациентов, что обосновывает важность рассмотрения вопросов лекарственного взаимодействия НПВП и сахароснижающих средств, а также влияние НПВП на уровень гликемии, инсулинорезистентность и прогноз у больных СДII [5].

Показано, что АСК вытесняет производные сульфонилмочевины из связи с белками крови, повышая риск развития гипогликемии [5].

Учитывая высокий риск развития нарушений со стороны ССС у больных СДII, с одной стороны, и нередко негативное влияние НПВП на течение заболеваний ССС, — с другой стороны, особую важность приобретает влияние НПВП на состояние ССС у больных СДII [5].

Так, показано, что даже кратковременный прием НПВП у пожилых больных СДII сопровождается риском первичной госпитализации по поводу СН и повышением уровня гликированного гемоглобина [26].

Больным СДII с ожирением следует с осторожностью применять жирорастворимые НПВП (напроксен, ибупрофен, ацеметацин) из-за возможного увеличения продолжительности их действия [42].

Предпочтение в этом случае следует отдавать таким НПВП, как диклофенак, этодолак, эторикоксиб, экскретирующимся преимущественно почками и которые, соответственно, не следует применять у больных с хронической болезнью почек (ХБП) III — V ст [23, 42].

СДII в настоящее время рассматривается как системный иммуновоспалительный процесс [26]. Показано, что прием ингибиторов ЦОГ-2 у лиц СДII сопровождается уменьшением выраженности воспалительного процесса в жировой ткани, инсулинорезистентности, что может оказать положительное влияние у больных с метаболическим синдромом, лиц, страдающих ожирением с нарушением толерантности к глюкозе, а также больных СДII [55].

Заключение

Наиболее часто и длительно принимают НПВП пациенты в возрасте 65 лет и старше, что обусловлено увеличением доли людей старшей возрастной группы и ростом заболеваний ОДА.

НЛР при использовании НПВП у пациентов старшей возрастной группы встречается в 3,5–7,5 раза чаще, чем у пациентов молодого возраста, что связано с наличием возрастных особенностей организма, а также мультиморбидностью и полипрогмазией.

Снижение экскреторной функции почек, активности метаболических процессов в печени, нарушение процессов пищеварения, изменения гемодинамики, снижение содержания в организме воды, мышечной массы, альбумина крови, повышение доли жировой ткани, изменение рецепторного аппарата, повышение проницаемости ГЭБ и др. у больных старшей возрастной группы обуславливают изменения процессов фармакокинетики и фармакодинамики ЛП, в том числе НПВП, а также повышение риска развития НЛР.

Следует учитывать наличие коморбидной патологии, особенно заболеваний ЖКТ, ССС, почек, печени, ЦНС и др., что также повышает токсичность и риск развития НЛР НПВП. Особого внимания требует риск развития ЖКТ-кровотечений у пожилых пациентов.

Применение НПВП у больных с патологией ССС и почек может вызвать прогрессирование заболеваний, вплоть до развития ОИМ, ОНМК, ОПП. У таких пациентов предпочтение следует отдавать НПВП, оказывающих меньшее влияние на почки, а также с меньшей почечной экскрецией.

Следует избегать применения селективных ЦОГ-2 — ингибиторов у пациентов старшей возрастной группы ввиду высокого риска развития нарушений со стороны ССС, почек, тромбоэмболических осложнений.

У пациентов старшей возрастной группы часто наблюдаются такие НЛР со стороны ЦНС, как головокружение, спутанность сознания, что повышает риск падений. Это, в сочетании с остеопенией и остеопорозом у данной группы больных, может привести к переломам.

Учитывая высокий ульцерогенный риск, кардио-, нефро-, гепато- гемато-, нейротоксичность, негативное влияние на состояние хрящевой ткани, у пациентов пожилого возраста не рекомендуется применять такие неселективные НПВП, как фенилбутазон, индометацин, кеторолак. По заключению большинства исследователей более безопасным НПВП с выраженным болеутоляющим действием является парацетамол.

Таким образом, назначение НПВП пожилым пациентам требует особого внимания. Применение НПВП следует начинать с минимальных доз, снижая стандартные дозы НПВП в 1,5–2 раза, с медленным их наращиванием.

Не рекомендуется использовать длительные сроки терапии. Необходимо учитывать возможные ЛВЗ НПВП с другими ЛП, которые получают пациенты для лечения коморбидной патологии.

Следует объяснять пациентам нецелесообразность и опасность бесконтрольного/длительного приема НПВП в связи с повышением риска возникновения жизнеугрожающих состояний, а также контролировать эффективность и переносимость терапии, развитие НЛР.

Литература:

1. Дыдыкина И. С., Нурбаева К. C., Коваленко П. С., и др. От знания механизма действия — к принятию решения о выборе под хода к профилактике и лечению остеоартрита // РМЖ. 2020. № 7. P. 14–18. EDN: LMCZKJ
2. Чичасова Н. В. «Современные рекомендации по лечению остеоартроза» // Consilium Medicum. 2016. Vol. 18, No. 2. P.124–133.
3. Шамаль Л. Л., Шелемех О. В., Мурашко Р. А. и др. Современный взгляд на эффективность и безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов //Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии 2024 Vol.22 No.2 P.115–130. doi: 10.17816/RCF627091
4. Щербак С. Г., Макаренко С. В., Шнейдер О. В., и др. Регенеративная реабилитация при повреждениях сухожилий // Физическая и реабилитационная медицина, медицинская реабилитация. 2021. Vol. 3. No.2. P. 192–206. EDN: FGSGHR doi: 10.36425/rehab70760
5. Abdu N., Mosazghi A., Teweldemedhin S., et al. Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs): Usage and co-prescription with other potentially interacting drugs in elderly: A cross-sectional study // PLoS One. 2020. Vol.15 No.10 P.e0238868. doi: 10.1371/journal.pone.0238868.
6. Amatruda J. G., Katz R., Peralta C. A., et al. Association of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs with Kidney Health in Ambulatory Older Adults // J Am Geriatr Soc. 2021. Vol.69 No.3 P.726–734. doi: 10.1111/jgs.16961.
7. Arfe A., Scotti L., Varas-Lorenzo C., et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of heart failure in four European countries: Nested case-control study // BMJ. 2016;354:i4857. doi: 10.1136/bmj.i4857.
8. Arora M., Choudhary S., Singh P. K., et al. Structural investigation on the selective COX-2 inhibitors mediated cardiotoxicity: A review // Life Sci. 2020. Vol.251 P.117631. doi: 10.1016/j.lfs.2020.117631.
9. Badawoud A. M., Ali L. S., Abdallah M. S., et al. The relation between Parkinson's disease and non-steroidal anti-inflammatories; a systematic review and meta-analysis // Front Pharmacol. 2024. Vol.15 P.1434512. doi: 10.3389/fphar.2024.1434512.
10. Bakhriansyah M., Souverein P. C., Klungel O. H., et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the risk of out-of-hospital cardiac arrest: a case-control study // Europace. 2019. Vol.21 No.1 P.99–105. doi: 10.1093/europace/euy180.
11. Bally M., Dendukuri N., Rich B., Nadeau L.,et al. Risk of acute myocardial infarction with NSAIDs in real world use: Bayesian meta-analysis of individual patient data // BMJ. 2017 Vol.357 P.j1909. doi: 10.1136/bmj.j1909.
12. Banks C., Hughes K., Simpkins C., et al. Osteoarthritis in Older Adults: Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs Versus Opioids // Sr Care Pharm. 2019. Vol.34 No.10 P.674–677. doi: 10.4140/TCP.n.2019.674.
13. Bech-Drewes A., Bonnesen K., Hauge E. M., et al.Cardiovascular safety of using non-steroidal anti-inflammatory drugs for gout: a Danish nationwide case-crossover study // Rheumatol Int. 2024. Vol.44 No.6 P.1061–1069. doi: 10.1007/s00296–024–05584–7.
14. Benito-Leon J., Contador I., Vega S., et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs use in older adults decreases risk of Alzheimer's disease mortality // PLoS One. 2019. Vol.14 No.9 P.e 0222505. doi: 10.1371/journal.pone.0222505.
15. Brandolini L., Antonosante A., Giorgio C., et al. NSAIDs-dependent adaption of the mitochondria-proteasome system in immortalized human cardiomyocytes // Sci Rep. 2020. Vol.10 No.1 P.18337. doi: 10.1038/s41598–020–75394-x.
16. Cabassi A., Tedeschi S., Perlini S., et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug effects on renal and cardiovascular function: from physiology to clinical practice // Eur J Prev Cardiol. 2020. Vol.27 No.8 P.850–867. doi: 10.1177/2047487319848105.
17. Carbonell-Bobadilla N., Rodriguez-Alvarez A. A., Rojas-Garcia G., et al. Sindrome de hipermovilidad articular [Joint hypermobility syndrome] // Acta Ortop Mex. 2020. Vol.34 No.6 P.441–449.
18. Ding P., Gorenflo M. P., Zhu X., et al. Aspirin Use and Risk of Alzheimer's Disease: A 2-Sample Mendelian Randomization Study // J Alzheimers Dis. 2023. Vol.92 No.3 P.989–1000. doi: 10.3233/JAD-220787.
19. Domper Arnal M. J., Hijos-Mallada G., Lanas A. Gastrointestinal and cardiovascular adverse events associated with NSAIDs // Expert Opin Drug Saf. 2022. Vol.21 No.3 P.373–384. doi: 10.1080/14740338.2021.1965988.
20. Drozdzal S., Lechowicz K., Szostak B.,et al. Kidney damage from nonsteroidal anti-inflammatory drugs-Myth or truth? Review of selected literature // Pharmacol Res Perspect. 2021. Vol.9 No.4 P.e00817. doi: 10.1002/prp2.817.
21. Durak M. B., Simsek C., Yuksel I. Clinical Outcomes of Older Patients with Non-Variceal Upper Gastrointestinal Bleeding Taking Anti-Thrombotic or Non-Steroidal Anti-Inflammatory Agents // Turk J Gastroenterol. 2023. Vol.34 No.9 P.918–924. doi: 10.5152/tjg.2023.23226.
22. Ernst R., Fischer K., de Godoi Rezende Costa Molino C.,et al. Polypharmacy and Kidney Function in Community-Dwelling Adults Age 60 Years and Older: A Prospective Observational Study // J Am Med Dir Assoc. 2020. Vol.21 No.2 P.254–259.e1. doi: 10.1016/j.jamda.2019.07.007.
23. Fialova D., Laffon B., Marinkovic V., et al. Medication use in older patients and age-blind approach: narrative literature review (insufficient evidence on the efficacy and safety of drugs in older age, frequent use of PIMs and polypharmacy, and underuse of highly beneficial nonpharmacological strategies) // Eur J Clin Pharmacol. 2019. Vol.75 No.4 P.451–466. doi: 10.1007/s00228–018–2603–5.
24. Freo U. Paracetamol for multimodal analgesia // Pain Manag. 2022. Vol.12 No.6 P.737–750. doi: 10.2217/pmt-2021–0116.
25. Han M. H., Nam J. H., Noh E., Lee EK., et al. Gastrointestinal risk of non-steroidal anti-inflammatory drugs and gastroprotective agents used in the treatment of osteoarthritis in elderly patients: A nationwide retrospective cohort study // Int J Clin Pharmacol Ther. 2019. Vol.57 No.11 P.531–541. doi: 10.5414/CP203377.
26. Holt A., Strange J. E., Nouhravesh N., et al. Heart Failure Following Anti-Inflammatory Medications in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus // J Am Coll Cardiol. 2023. Vol.81 No.15 P.1459–1470. doi: 10.1016/j.jacc.2023.02.027.
27. Kadusevicius E. Novel Applications of NSAIDs: Insight and Future Perspectives in Cardiovascular, Neurodegenerative, Diabetes and Cancer Disease Therapy // Int J Mol Sci. 2021. Vol.22 No.12 P.6637. doi: 10.3390/ijms22126637.
28. Katz J. N., Arant K. R., Loeser R. F. Diagnosis and Treatment of Hip and Knee Osteoarthritis: A Review // JAMA. 2021. Vol.325 No.6 P.568–578. doi: 10.1001/jama.2020.22171.
29. Khan S., Andrews K. L., Chin-Dusting JP. F. Cyclo-Oxygenase (COX) Inhibitors and Cardiovascular Risk: Are Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Really Anti-Inflammatory? // Int J Mol Sci. 2019. Vol.20 No.17 P.4262. doi: 10.3390/ijms20174262.
30. Kikuchi S., Togo K., Ebata N., et al. Database Analysis on the Relationships Between Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Treatment Variables and Incidence of Acute Myocardial Infarction in Japanese Patients with Osteoarthritis and Chronic Low Back Pain // Adv Ther. 2021. Vol.38 No.3 P.1601–1613. doi: 10.1007/s12325–021–01629–6.
31. Kyle M. E., Wang J. C., Shin J. J. Impact of nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory agents and acetaminophen on sensorineural hearing loss: a systematic review // Otolaryngol Head Neck Surg. 2015. Vol.152 No.3 P.393–409. doi: 10.1177/0194599814564533.
32. LaForge J. M., Urso K., Day J. M., et al. Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs: Clinical Implications, Renal Impairment Risks, and AKI // Adv Ther. 2023. Vol. 40 No.5 P.2082–2096. doi: 10.1007/s12325–023–02481–6.
33. Lara L. S., Gonzalez A. A., Hennrikus M. T., et al. Hormone-Dependent Regulation of Renin and Effects on Prorenin Receptor Signaling in the Collecting Duct // Curr Hypertens Rev. 2022. Vol.18 No.2 P.91–100. doi: 10.2174/1573402118666220216105357.
34. Lim C. C., Tan N. C., Teo E. P. S, et al. Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs and Risk of Acute Kidney Injury and Hyperkalemia in Older Adults: A Retrospective Cohort Study and External Validation of a Clinical Risk Model // Drugs Aging. 2022. Vol.39 No.1 P.75–82. doi: 10.1007/s40266–021–00907-w.
35. Lucas GN.C., Leitao AC.C., Alencar R. L., et al. Pathophysiological aspects of nephropathy caused by non-steroidal anti-inflammatory drugs // J Bras Nefrol. 2019. Vol.41 No.1 P.124–130. doi: 10.1590/2175–8239-JBN-2018–0107.
36. Mahady S. E., Margolis K. L., Chan A., et al. Major GI bleeding in older persons using aspirin: incidence and risk factors in the ASPREE randomised controlled trial // Gut. 2021. Vol.70 No.4 P.717–724. doi: 10.1136/gutjnl-2020–321585.
37. Majidazar R., Rezazadeh-Gavgani E., Sadigh-Eteghad S., et al. Pharmacotherapy of Alzheimer's disease: an overview of systematic reviews // Eur J Clin Pharmacol. 2022. Vol.78 No.10 P.1567–1587. doi: 10.1007/s00228–022–03363–6.
38. Masclee G. M. C., Straatman H., Arfè A., et al. Risk of acute myocardial infarction during use of individual NSAIDs: A nested case-control study from the SOS project // PLoS One.2018. Vol.13 No.11 P.e0204746. doi: 10.1371/journal.pone.0204746.
39. McGeer P. L., Guo J. P., Lee M.,et al. Alzheimer's Disease Can Be Spared by Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs // J Alzheimers Dis. 2018. Vol.62 No.3 P.1219–1222. doi: 10.3233/JAD-170706.
40. Monteiro C., Silvestre S., Duarte A. P.,et al. Safety of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs in the Elderly: An Analysis of Published Literature and Reports Sent to the Portuguese Pharmacovigilance System // Int J Environ Res Public Health. 2022. Vol.19, No.6 P.3541. doi: 10.3390/ijerph19063541.
41. Nissen S. E., Yeomans N. D., Solomon D. H., et al. PRECISION Trial Investigators. Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis // N Engl J Med. 2016. Vol.375 No.26 P.2519–29. doi: 10.1056/NEJMoa1611593.
42. Novaes P. H., da Cruz D. T., Lucchetti A. L. G., et al. The «iatrogenic triad»: polypharmacy, drug-drug interactions, and potentially inappropriate medications in older adults // Int J Clin Pharm. 2017. Vol.39 No.4 P.818–825. doi: 10.1007/s11096–017–0470–2.
43. Panchal N.K, Prince Sabina E. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): A current insight into its molecular mechanism eliciting organ toxicities // Food Chem Toxicol. 2023. Vol.172 P.113598. doi: 10.1016/j.fct.2022.113598.
44. Patel J., Ladani A., Sambamoorthi N., et al. A Machine Learning Approach to Identify Predictors of Potentially Inappropriate Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) Use in Older Adults with Osteoarthritis // Int J Environ Res Public Health. 2020. Vol.18 No.1 P.155. doi: 10.3390/ijerph18010155.
45. Ribeiro H., Rodrigues I., Napoleao L.,et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), pain and aging: Adjusting prescription to patient features // Biomed Pharmacother. 2022. Vol.150 P.112958. doi: 10.1016/j.biopha.2022. 112958.
46. Sahyoun J. Y., Sabeti S., Robert M. C. Drug-induced corneal deposits: an up-to-date review // BMJ Open Ophthalmol. 2022. Vol.7 No.1 P.e000943. doi: 10.1136/bmjophth-2021–000943.
47. Schjerning A. M., McGettigan P., Gislason G. Cardiovascular effects and safety of (non-aspirin) NSAIDs // Nat Rev Cardiol. 2020. Vol.17 No.9 P.574–584. doi: 10.1038/s41569–020–0366-z.
48. Teo S. H., Tan N. C., Choo JC.J., et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs in chronic kidney disease and risk of acute adverse kidney events according to route of administration // Int Urol Nephrol. 2023. Vol.55 No.3 P.679–686. doi: 10.1007/s11255–022–03344–9.
49. Togo K., Ebata N., Yonemoto N., et al. Safety risk associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in Japanese elderly compared with younger patients with osteoarthritis and/or chronic low back pain: A retrospective database study // Pain Pract. 2022. Vol.22 No.2 P.200–209. doi: 10.1111/papr.13079.
50. Vega-Morales D., Perez-Luna IR.M., Aguirre-Garcia V. A., et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs in the elderly. Agreement with safe prescription recommendations according to cardiovascular and gastrointestinal risks // Reumatol Clin (Engl Ed). 2021. Vol.17 No.9 P.499–503. doi: 10.1016/j.reumae.2020.05.010.
51. Wan E. Y. F., Yu EY.T., Chan L., et al. Comparative Risks of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs on CKD // Clin J Am Soc Nephrol. 2021. Vol.16 No.6 P.898–907. doi: 10.2215/CJN.18501120.
52. Welsh T. P., Yang A. E., Makris U. E. Musculoskeletal Pain in Older Adults: A Clinical Review // Med Clin North Am. 2020. Vol.104 No.5 P.855–872. doi: 10.1016/j.mcna.2020.05.002.
53. Wu S., Chen N., Wang C. Frontiers and hotspots evolution in anti-inflammatory studies for Alzheimer's disease // Behav Brain Res. 2024. Vol.472 P.115178. doi: 10.1016/j.bbr.2024.115178.
54. Zazzara M. B., Palmer K., Vetrano D. L., et al. Adverse drug reactions in older adults: a narrative review of the literature // Eur Geriatr Med. 2021. Vol.12 No.3 P.463–473. doi: 10.1007/s41999–021–00481–9.
55. Zyryanov S. K., Baybulatova E. A. Current challenges for therapy of comorbid patients: a new look at celecoxib.A review // TerArkh. 2024. Vol.96 No.5 P.531–542. Russian.doi: 10.26442/00403660.2024.05.202769.