Рецидивирующий папилломатоз гортани у детей

Папилломатоз гортани характеризуется формированием рецидивирующих доброкачественных новообразований (папиллом). Вирус папилломы человека (ВПЧ), преимущественно типов 6 и 11, является причиной подавляющего числа случаев этого заболевания. Рецидивирование папилломатоза может быть предотвращено путем комплексного лечения. Следует помнить о необходимости проведения обязательной вакцинации против ВПЧ. В статье описан клинический случай тяжелой формы рецидивирующего папилломатоза гортани, диагностированного у ребенка после 1 года жизни, получившего курс комплексного лечения, включавшего вакцинацию, который предотвратил дальнейшее рецидивирование заболевания.

Ключевые слова: папилломатоз гортани, ювенильный респираторный папилломатоз, ВПЧ, дети, вакцинация.

Папилломатоз гортани (ПГ) — инфекционное заболевание слизистых оболочек дыхательных путей с преимущественным поражением гортани, вызываемое вирусом папилломы человека (ВПЧ) и характеризующееся образованием папиллом (доброкачественных новообразований) [1, 2]. В Российской Федерации нет точных данных о распространенности папилломатоза дыхательных путей (респираторного папилломатоза). Доктор Сидат Р. и др. (2020г.) указывает предполагаемую заболеваемость респираторным папилломатозом у детей в разных странах (число случаев на 100 000 детей): в США — 4,3, в Канаде — 0,24, в Японии — 0,1, в Таиланде — 2,8, в Южной Африке — 1,34. Установлено, что заболеваемость и распространенность в развивающихся странах аналогичны или немного выше, чем в развитых странах [3].

ПГ представлен двумя формами: взрослой и ювенильной. В настоящее время ювенильная форма развивается у детей в возрасте до 12 лет, чаще всего диагностируется с 2 до 4 лет, протекает агрессивнее взрослой формы, что подразумевает более 4 хирургических вмешательств в течение года [1]. Клинические проявления включают дисфонию, кашель, стридор, прогрессирующую дыхательную недостаточность с развитием синдрома обструктивного апноэ сна, задержкой роста и потерей веса. Нередко наблюдается легочное распространение ПГ, что приводит к тяжелой дыхательной недостаточности с трансформацией в плоскоклеточный рак или инвазивную плоскоклеточную карциному [1, 2, 4]. Тяжесть поражения оценивается при помощи анатомической шкалы Деркея, отражающая оценку в баллах от 0–3 для каждого участка дыхательных путей [5].

Папилломавирусы относятся к семейству паповавирусов (Papovaviridae), содержат ДНК и капсид, состоящий из структурных L1 и L2-белков, которые в зависимости от нуклеотидной последовательности определяются генотипы (типы) ВПЧ. ВПЧ 6 и 11 типов являются причиной подавляющего числа случаев папилломатоза гортани, относятся к группе низкого онкогенного риска [6].

РПГ, ассоциированный с ВПЧ 11 протекает более агрессивно, чем с ВПЧ 6 [4].

Передача ВПЧ от матери к новорожденному происходит через родовые пути при аспирации инфицированного вагинального содержимого. Кроме этого, существует предположение о возможности контактно-бытового распространения ВПЧ среди детей [6].

Не у всех инфицированных ВПЧ развивается заболевание, что связано с наличием генетической предрасположенности к развитию рецидивирующего ПГ. Так, в своей работе Друтман С. Б. и др. (2019г.) представили данные о наличии гомозиготной мутации гена NLRP1 у двух сиблингов (братьев) с синдромной формой респираторного папилломатоза. Мутантная аллель гена NLRP1 приводит к мутации с усилением функции (GOF) для активации инфламмасомы (мультипротеиновые комплексы, которые распознают патогены и запускают биологические механизмы для контроля инфекции), о чем свидетельствует повышение секреции цитокинов [7].

Также Иванчич Р. и др. (2019г.) показали, что тяжесть течения ПГ у детей связана с несовершенством созревания иммунной системы и отсутствием выработки эффективного специфичного Т-и В-клеточного иммунного ответа. Так, у детей увеличивалось количество циркулирующих CD4 + Т-клеток, синтезирующих ИЛ-10, который подавляет синтез лимфоцитов Th1, участвующих в элиминации ВПЧ посредством продукции ИФН-γ, ИЛ-2 и ФНО-α [8].

Одними из первых лекарственных веществ для системного лечения ПГ были препараты из группы интерферонов (ИФН) и индукторов ИФН. В обзоре Иванчич Р. и др. (2018г.) показали, что 117 из 160 (73,1 %) детей с ПГ, леченных ИФН-альфа-2b, имели полный или частичный ответ, измеряемый степенью рецидива. Другая группа показала, что первоначальное снижение скорости роста папиллом при лечении ИФН-альфа-2b в первые 6 месяцев после лечения не было длительным и стало незначительным во вторые 6 месяцев после лечения [9]. Индукторы интерферона стимулируют синтез эндогенного ИФН. В работе Султанова А. и др. (2024г.) представили клинический случай рецидивирующего ПГ у мужчины 28 лет, у которого проведено 14 операций в период с 2009 -2016 гг. В послеоперационном материале был выявлен только ДНК ВПЧ 11 типа с высокой вирусной нагрузкой (+++). По данным иммунологического исследования в крови отмечались изменения в субпопуляциях лимфоцитов: относительное количество клеток CD3 и CD4 было снижено до 60 (66–80) и 27 (35–50), в то время как число CD16-клеток было повышено до 30 (8–17). Соотношение CD4/CD8 также было снижено до 0,8 (1,3–2,3), что указывает на иммуносупрессивное состояние пациента. Была назначена противовирусная терапия индуктором интерферона на основе лиофилизированной дсРНК. Через 6 месяцев лечения рецидива ПГ не было, изменения в иммунограмме нормализовались [10].

Комплексное лечение ПГ включает хирургическое вмешательство, противорецидивную медикаментозную терапию с последующим проведением вакцинации [1, 2, 9, 11].

Цель. Демонстрация клинического случая рецидивирующего папилломатоза гортани у ребенка, наблюдавшегося у врачей-специалистов в КДЦ МДГКБ с 1г. 7 мес., многократно оперированного, получившего курс комплексного лечения, который предотвратил дальнейшее рецидивирование заболевания.

Клинический случай. Пациент К., 17.06.2019 г.р., на диспансерном учете у специалистов не состоял, имел не отягощенный аллергоанамнез, болел ОРВИ редко, детские учреждения не посещал. Впервые операция по удалению папиллом гортани проведена в Белоруссии в августе 2020г., консервативного лечения не получал. Повторно оперирован в г. Москве в НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачёва в декабре 2020г., консервативного лечения не получал. В связи с 3-им рецидивом папилломатоза гортани родители обратились к оториноларингологу в КДЦ МДГКБ в январе 2021г. с жалобами на шумное дыхание, осиплость голоса у ребенка. По результатам фиброларингоскопии выявлен рост папиллом, незначительно суживающих просвет голосовой щели, на левой вестибулярной складке, в передней комиссуре, по всей длине левой голосовой складки, левая вестибулярная складка была рубцово изменена. Было рекомендовано обратиться к аллергологу-иммунологу, который консультировал мальчика в КДЦ МДГКБ 20.01.21г. и назначил курс лечения препаратами интерферона альфа-2b и другими иммуномодуляторами.

Несмотря на проводимое лечение, состояние ребенка ухудшилось, в связи с чем в феврале 2021г. проведено 3-е оперативное вмешательство в отделении оториноларингологии МДГКБ. В дальнейшем повторные операции были проведены в мае, июле, октябре 2021г. Ребенок был направлен оперирующим врачом из отделения оториноларингологии МДГКБ к врачу-инфекционисту на консультацию. Впервые осмотрен в КДЦ МДГКБ врачом-инфекционистом 02.12.21г. На момент осмотра отмечалась полная афония, при плаче звучности голоса не было. Выставлен диагноз: Доброкачественное новообразование гортани (рецидивирующий папилломатоз гортани). Хроническая персистирующая папилломавирусная инфекция, реактивация, тяжелая форма (кол-во операций >4 за год).

На основании данных литературы [1, 2, 9, 11], был разработан протокол комплексного медикаментозного лечения рецидивирующего ПГ, включавшего препараты из группы интерферонов и индукторов интерферонов, которые ребенок получал с декабря 2021г. по август 2022г. Ребенок наблюдался регулярно у врача-инфекциониста в КДЦ МДГКБ. На фоне проводимого лечения мальчик не болел, у него появился голос, рецидива ПГ не отмечалось. В НИИ вакцин и сывороток им. И. И. Мечникова в центре иммунопрофилактики по протоколу off-label начата вакцинация против ВПЧ по схеме 0–2–6 мес. с целью создания бустерной дозы антител к ВПЧ 6, 11, 16, 18 типов. С августа 2022г. (V1) по февраль 2023г. (V3) проведена вакцинация четырехвалентной вакциной Гардасил против ВПЧ 6, 11, 16 и 18 (Gardasil; Merck Sharp & Dohme) в дозе 0,5 мл внутримышечно. Местной и общей реакций на введение вакцины не отмечалось. Вакцинация проводилась на фоне продолжающегося курса медикаментозного лечения до 23.02.2023г. В дальнейшем было рекомендовано повторное обращение в КДЦ МДГКБ при развитии любого клинического проявления рецидива ПГ.

Только в декабре 2024г. родители обратились в КДЦ МДГКБ в связи с тем, что месяц назад у ребенка появился грубый кашель с повышением температуры до 38,5оС в течение 3 дней. В настоящее время периодически беспокоит сухой кашель после физической нагрузки. Мальчик начал посещать занятия в центре развития детей с сентября 2024г. 1 раз в неделю, петь в церковном хоре. На момент осмотра говорил звонким голосом, пел песни в течение 10 минут. За прошедший год вырос на 13 см, в весе прибавил 5,5 кг. Данных за рецидив папилломатоза гортани не было.

Заключение. Представленный клинический случай показал агрессивное течение папилломатоза гортани, диагностированного у ребенка после 1 года жизни, который потребовал многократных хирургических вмешательств. Предотвратить рецидивы заболевания удалось с помощью комплексного подхода с применением длительного курса медикаментозной терапии в сочетании с вакцинацией против ВПЧ 6, 11, 16, 18 типов. Учитывая ранний дебют, неблагоприятный прогноз течения папилломатоза гортани в раннем возрасте, отсутствие возможности прививать детей младше 9 лет согласно инструкции к вакцине, в дальнейшем следует рассмотреть вакцинацию против ВПЧ в качестве противорецидивного лечения у детей раннего возраста по протоколу off-label. В настоящий момент для оценки эффективности и безопасности комплексного медикаментозного лечения в сочетании с вакцинацией против ВПЧ нет крупномасштабных исследований с долгосрочным наблюдением, что диктует необходимость их проведения в дальнейшем. Учитывая, что ювенильная форма папилломатоза гортани развивается путем передачи ВПЧ в очень раннем возрасте, вероятно, во время родов, целесообразно усилить контроль за достижением охвата вакцинацией девочек с 13-летнего возраста до 95 %.

Литература:

1. Charles Lepine a,b, Nicolas Leboulanger c,d, Cécile Badoual. Juvenile onset recurrent respiratory papillomatosis: What do we know in 2024? Tumour Virus Research. June 2024; Volume 17. https://doi.org/10.1016/j.tvr.2024.200281
2. Решетов И. В., Багненко С. Ф., Крюков Е. В., Поляков В. Г., Паршин В. Д., Разумовский А. Ю., Захарова М. Л., Карпищенко С. А., Кривопалов А. А., Павлов П. В., Рябова М. А., Солдатский Ю. Л., Базаров Д. В., Пряников П. Д., Поляков Д. П., Сидоренко С. И., Сагателян М. О., Айзенштадт А. А., Чучкалова Ж. А., Мушенко В. А., Сладкова Т. В., Миронова Н. А. Консенсус по лечению больных респираторным рецидивирующим папилломатозом. Голова и шея. 2023; 11(3).
3. RY Seedat. Juvenile-Onset Recurrent Respiratory Papillomatosis Diagnosis and Management — A Developing Country Review. Pediatric Health, Medicine and Therapeutics. 2020; 11:39–46. https://doi.org/10.2147/PHMT.S200186
4. Raiza Amiling, Elissa Meites, Troy D Querec, Laura Stone, Vidisha Singh, Elizabeth R Unger, Craig S Derkay, Lauri E Markowitz. Juvenile-Onset Recurrent Respiratory Papillomatosis in the United States, Epidemiology and HPV Types—2015–2020. Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society. July 2021; 10(7): 774–781. https://doi.org/10.1093/jpids/piab016
5. Robbi A. Kupfer, Emel Cxadalli Tatar, Jonnae O. Barry, Clint T. Allen, and Albert L. Merati. Anatomic Derkay Score Is Associated with Voice Handicap in Laryngeal Papillomatosis in Adults. Laryngology and Neurolaryngology. 2016 Apr;154(4):689–92. https://doi.org/10.1177/0194599816628871
6. Каира А. Н., Свитич О. А., Политова Н. Г. Папилломавирусная инфекция — эпидемиология и профилактика: Учебное пособие. — Москва, 2022.
7. Scott B Drutman, Filomeen Haerynck, Franklin L Zhong, David Hum, Nicholas J Hernandez, Serkan Belkaya, Franck Rapaport, Sarah Jill de Jong, David Creytens, Simon J Tavernier, Katrien Bonte, Sofie De Schepper, Jutte van der Werff ten Bosch, Lazaro Lorenzo-Diaz, Andy Wullaert, Xavier Bossuyt, Gérard Orth, Vincent R Bonagura, Vivien Béziat, Laurent Abel, Emmanuelle Jouanguy, Bruno Reversade, Jean Laurent-Casanova. Homozygous NLRP1 gain-of-function mutation in siblings with a syndromic form of recurrent respiratory papillomatosis. Proc Natl Acad Sci USA. 2019 Sep 4;116(38):19055–19063. https://doi.org/10.1073/pnas.1906184116
8. R Ivancic, H Iqbal, B deSilva, Q Pan, L Matrka. Immunological tolerance of low‐risk HPV in recurrent respiratory papillomatosis. Clin Exp Immunol. 2019 Oct 31;199(2):131–142. https://doi.org/10.1111/cei.13387
9. Ryan Ivancic, Hassan Iqbal, Brad deSilva, Quintin Pan, Laura Matrka. Current and future management of recurrent respiratory papillomatosis. Laryngoscope Investig Otolaryngol. 2018 Jan 14;3(1):22–34. https://doi.org/10.1002/lio2.132
10. Alina Sultanova, Liba Sokolovska, Maksims Cistjakovs, Andrejs Lifsics. Loss of Recurrent Laryngeal Papillomatosis following Postsurgical Treatment with dsRNA Interferon Inducer. Case reports in infectious diseases. 08 July 2024. https://doi.org/10.1155/2024/6044987
11. Дайхес Н. А., Егоров В. И., Нажмудинов И. И., Романенко С. Г. Доброкачественные и предраковые заболевания гортани. Клинические рекомендации. Национальная ассоциация оториноларингологов. 2016г.