Синтез и биологическая активность α-аминокетонов



Ключевые слова : бромирование, α-бромэтаноны, α-аминокетоны, антибактериальная активность, периферическая н-холинолитическая активность.

Благодаря структурному сходству с одним из важнейших природных соединений — адреналином — α-аминокетоны представляют большой интерес в аспекте создания новых биологически активных средств. В настоящее время в медицинской практике широко используются препараты этой группы [1–5]: адреналон (аналог адреналина); бутилсимпатон (адреноблокатор, применяется для лечения паркинсонизма); лофепрамин (антидепрессант); метиндион (психотропный, противоэпилептический, противосудорожный); мифадол (анальгетик, противокашлевый); МНН, тилорон (противовирусный). α-аминoкетоны продолжают привлекать внимание ученых как с целью применения их больших возможностей в качестве исходных соединений в органическом синтезе, так и при поиске биологически активных соединений широкого спектра действия.

Синтезу и биологической активности новых α-аминoкетонов посвящено большое число публикаций [6–36]. Одним из наиболее часто применяемых методов синтеза α-аминoкетонов является алкилирование аминов α-бромкетонами [6–29]. Реакцию проводят в присутствии органического (неорганического) основания или избытка амина в качестве связывающего агента. Так, взаимодействием производных 2-гидрокси(алкокси)-5-(2-бромацетил)бензойной кислоты 1 с 4-(2-оксо-1-бензимидазолинил)пиперидином ( 2 ) в среде сухого растворителя в присутствии сухого поташа синтезированы производные 2-гидрокси(алкокси)-5-[4-(2-оксо-1-бензимидазолинил)пиперидиноацетил]бензойной кислоты 3 [9, 10].

X = HO, CH ₃ O, C ₂ H ₅ O, NH ₂ , замещенные амины; R ₁ = H, CH ₃ , C ₂ H ₅ ;

R ₂ и R ₃ = H или двойная связь в пиперидиновом кольце

Аналогично указанному примеру взаимодействием производных 2-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-бромацетила 4 с 4-(2-оксо-1-бензимидазолинил)пиперидином в среде диметилформамида получены производные 2-(1,4-бензодиоксан-2-ил)-2-[4-(2-оксо-1-бензимидазолинил)пиперидиноацетил]-1,4-бензодиоксана 5 [10].

Z = H, алкил, алкенил, алкилоксиалкил, феноксиалкил, цианоалкил;

R ₁ и R ₂ = H, галоген, алкил, алкенил

Авторами работ осуществлен синтез ω-аминопроизводных 4-(3’,4’,5’-триметоксибензoиламино)ацетофенонов 6 [12, 13].

Am = NH ₂ , N(C ₂ H ₅ ) ₂ , NC ₆ H ₁₁ , HNCH ₂ C ₆ H ₅ , HNC ₆ H ₄ COOH (o-, м-, п-)

Соединения 7 , аминным фрагментом в молекуле которых служат замещенные пиперидины, также получены вышеуказанным методом и обладают гипотензивной активностью; некоторые производные нашли применение в фармацевтических композициях [15].

R = НО, Hal, алкил, алкокси, алкенилокси, алкилтио, CO ₂ H, CO ₂ Аlk и др.

Существуют и другие методы получения α-аминoкетонов. Так, в ряде работ описан синтез α-аминoкетонов из N-замещенных аминoкислот [17–19, 23]. Авторами публикаций [17–19, 23] защищенные α-аминoкислоты посредством реакции Фриделя — Крафтса удалось перевести в α-аминoкетоны; так, из N-(метоксикарбонил)аланина получено соединение 8 с сохранением конфигурации.

В работе [16] предложен общий путь синтеза α-аминoкетонов из лейцина. Полученный из него N-метоксиметиламид взаимодействием с металлорганическим соединением превращается в соединение 9 .

Синтез α-аминогалометилкетонов 10 осуществлен, исходя из эфиров защищенных аминoкислот 11 через промежуточные N-силил-защищенные производные 12 и далее взаимодействием последних с дигалометаном и алкиллитием [18, 23].

X = Hal; R ₁ = защитная группа; R ₂ = H, алкил; R ₃ = низший алкил

Авторы [23] указывают на преимущества дополнительной защиты аминогруппы силильной группой, что значительно повышает выход аминoкетонов 10 . Синтезированы α-аминогалометилoкетоны 13 , исходя также из эфиров α-аминoкислот [17]. Последние переводят в N-защищенные α-аминогалометилкетоны 14 через промежуточные иминопроизводные 15 .

Способ предложен для промышленного производства соединений 13 .

Другие методы получения α-аминoкетонов были успешно использованы авторами работы [24]. Так, соединение 16 синтезировано окислением аналогичного аминоспирта.

R ₁ , R ₂ — алкил, алкиленовая цепь (C ₃ –C ₆ ), в т. ч. включающая гетероатом;

R ₃ , R ₄ — Н, алкил, арилалкил, гетероарилалкил, арил; R ₃ , R ₄ вместе могут составлять алкиленовую цепь (C ₃ –C ₆ ), в т. ч. включающую гетероатом

Авторы патента [19] синтезировали соединения 17 из эпоксидного производного.

Интересным путем из производных 3-оксазолидин-5-онов автору работы [20] удалось синтезировать α-аминогалометилкетоны или N-замещенные α-аминогалометилкетоны 18 . Способ предложен для промышленного производства.

Из кетиминов 19 и 20 по схеме получены соответствующие α-аминoкетоны 21 и 22 [29].

R = H, CH ₃ , i-C ₃ H ₇ , C ₆ H ₅ ; R' = H, CH ₃

α-аминoкетоны 23 , 24 обладают седативной и антигипертензивной активностью и могут найти применение как лекарственные препараты при лечении гипертензии [25, 26].

R = H, Cl, F; Z = (СН ₂ ) _m , m = 1–3, или –СН ₂ –(R ₂ )C(R ₂ )–СН ₂ –

R = Ph, замещенный Ph

Высокой активностью отмечены соединения 25 – 27 [30, 33]. Из этой группы отобран 3-хлор-α-трет-бутиламинопропиофенон ( 26 ) (бупропион), который в медицинской практике предложен для лечения психосексуальной дисфункции [4, 8, 33].

R = H, (СН ₂ ) _n ОН, (СН ₂ ) _n О–(СО)–О(СН ₂ ) _р СО ₂ и т. п.; n = 1, 2; p = 1–3

Описан также соответствующий аминоспирт 27 , предложенный как антидепрессант [30].

В ряде патентов приводится синтез аминoкетонов (не только α-, но и β- и др.) с большим разнообразием гетероциклических аминов; некоторые из них, например соединения 28 , проявляют спазмoлитическую и сосудорасширяющую активность, другие предложены в качестве лигандов 5-НТ ₄ -рецепторов.

Am = гетероциклические амины, в т. ч. пирролидино, пиразолидино, пиперидино, замещенные пиперидино, пиперазино, морфолино, азепино, имидазолидино;

R ₁ = H, п(м)-СН ₃ , п-СН ₃ О, ОН, Cl; R ₂ = H, алкил; R ₃ = H, о-СН ₃

Производные пирролидина 29 запатентованы как средства, стимулирующие центральную нервную систему [23].

R ₁ = H, п(м)-СН ₃ , п-СН ₃ О, ОН, Cl; R ₂ = H, алкил; R ₃ = H, о-СН ₃

Запатентовано большое число замещенных α-аминoацетофенонов, которые могут быть предложены как противомикробные, гипотензивныe, противовоспалительные, анальгезирующие, психотропные и иммунодепрессантные средства [14, 24, 33–36].

Спектр фармакологической активности α-аминoкетонов в действительности значительно шире; они перспективны также для применения как нейролептические [35], фунгицидные, антимикробные и другие средства [13, 17, 30, 33].

Литература:

1. Машковский М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский. М.: Новая волна, 2007.
2. Авакян О. М. Фармакологическая регуляция функции адренорецепторов / О. М. Авакян. М.: Медицина, 1988.
3. Кудрин А. Н. Аминокетоны / А. Н. Кудрин, В. Г. Воробьев. М.: Медицина, 1970.
4. Negwer M. Organic-chemical drugs and their synonyms. Akademie-Verlag, Berlin, 1987.
5. Геворгян Г. А. О взаимосвязи между химической структурой и биологической активностью в ряду α- и -аминокетонов / Г. А. Геворгян, А. Г. Агабабян, С. А. Габриелян // Взаимосвязь «химическая структура — биологическая активность»: cборник трудов. Ереван: Апага, 1998. С. 187–198.
6. Геворгян Г. А. Синтез и некоторые биологические свойства -, -, -аминокетонов и их производных: дисс. … д-ра хим. наук / Г. А. Геворгян. Ереван, 2007.
7. Fischer H. E., Huchowski J. M. Synthesis of α-aminoaldehides and α-aminoketones // Org. Prep. proced Int. 1990. № 22 (4). P. 399–484.
8. JP 82-91117 (1996). Davidson C. M. R., Grisar M. J., Claxton G. P. 2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-(4-oxo-1-benzimidazolinyl)piperidinoethyl]benzoesaure derivate sowie Verfahren zu deren Herstellung.
9. GB 2053194A (1980). Grisar M. J., Claxton G. P. Benzimidazolines.
10. US 3910930 (1975), LP49-95980 (1974), NL 7400132 (1974). Van Wijngaarden I., Sendijn W., Janssen P. A. J. [1-[2-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-2-hydroxyethyl]-4-piperidyl]-2-enzimidazolinones.
11. Клюшин В. В. ω-Aминокетоны и азотсодержащие гетероциклы, содержащие 3,4,5-триметоксифенильную группу / В. В. Клюшин, В. А. Портнягина, В. Я. Починок // Украинский химический журнал. 1984. № 50 (9). С. 1000–1002.
12. Клюшин В. П. ω-Аминопроизводные 4-(3,4,5-триметоксибензоиламино)ацетофенона и их физиологическая активность / В. В. Клюшин, В. А. Портнягина, В. Я. Починок // Украинский химический журнал. 1984. № 50 (9). С. 1291–1296.
13. Попов А. Ф. Синтез и противомикробное действие α-аминокетонов / А. Ф. Попов, Ж. Н. Пискунов, В. Л. Матвиенко // Химико-фармацевтический журнал. 1989. № 10. С. 1232–1234.
14. EP 0092391 (1983), EP 0092391A2 (1983), EP 0092391 A3 (1983). Teranishi M., Obase H., Namoto Y. Novel piperidine derivatives and pharmaceutical composition containing same.
15. Dufour M. N., Jouin P., Poncet J. Synthesis and reduction of α-aminoketones derived from leucine // The Journal of the American Chemical Society. Perkin Trans I. 1986.
16. US 6500985B2 (2002). Tomoyuki O., Takashi N., Naoko H. Process for the preparation of α-aminoketones.
17. US 5523463 (1996). Hilpert H. Method of producing halogenated α-aminoketones and α-aminoalcohols.
18. WO 00/53571 (2000). Inishi T., Hiroze N., Suzuki T. Process for the preparation of α-aminoketones.
19. JP 82-91117 (1996). Grisar M. J., Claxton G. P. Production of α-aminoketones.
20. JP 63-192742 (1988), JP 63-192744 (1988). Ori Allchiro. Production of α-aminoketones.
21. JP 63-192743 (1988). Fukuoka Onori. Selection of α-aminoketones.
22. EP 0703209A2 (1994), EP 0703209A3 (1996), EP 0703209B1 (1995). Hilpert H. Verfaren zur Herstellung von halogenierten α-Aminoketonen und α-Aminoalkoholen.
23. FR 253693 (1984). Corbiere J. New aminoketones, process for preparing them and therapeutic use.
24. US 4684651 (1987). Ryoji Kikumoto, Harucazu Furami, Kenichiro Nakao, Mamoru Sugano. Alkylenedioxybenzene and acid addition salts thereof as hypotensives.
25. Bounte J. P., Piancastelli M. C. Aminoketone and aminoalcohol derivatives of benzoxazolinone synthesis, adrenergic and antihypertensive properties // The Journal of Medicinal Chemistry. 1990. № 25 (4). P. 361–368.
26. JP 8291117 (1996). Miyata Hiroyuki, Yamamoto Yasuhito, Yakota Naoyuki, Ataka Kikuo. Production of α-aminoketones.
27. PCT JP 00/01336 (2000). Onishi T., Hirose N., Suzuki T. Process for the preparation of α-aminoketones.
28. Baumgarten H. E., Petersen J. M., Wolf D. C. Reactions of amines. XI. Synthesis of α-aminoketones from ketimines // The Journal of Organic Chemistry. 1963. № 28 (9). P. 2369–2371.
29. Rom. 67367 (1979). Mehta N. B. Ketone compounds with biologicai activity. CA. 1981. V. 95: 61775q.
30. US4906781 (1990). Drabb T. W., Jr. Preparation of 2,4-diamino-3’,5’-dichloroacetophenones as intermediates for animal growth regulators. CA. 1990. V. 113: 40156.
31. EP 0700383 (1998). Clark R. D., Eglen R. Novel 1-phenylalkanone 5-HT4 receptor ligands.
32. DE 3343934 (1984). Stern W. C. м-Хлор-α-трет-бутиламинопропиофенон и его применение для понижения уровня холестерина // Бюллетень изобретений. 1984. № 23.
33. EP 171227 (1986). Stern W. C. 3-Chloro-α-tetr.-butylaminopropiophenone in treatment of psychosexual dysfunction. CA. 1986, 105:56618 n.
34. Schulz E., Frahm C., Kobow M., Sprung W. D. Antiinflammatory and analgesic action of long-chain phenyl substituted — aminoketones // Pharmazie. 1996. № 51 (8). P. 591–593.
35. Huang Y., Hall I. H. Antiinflammation activity of α-, β- and γ-aminoketones in CF mice // Res. Commun. Pharmacol. 1996. № 1. P. 17–38.
36. N-Адамантилпроизводные ароматических аминов. Сообщение II. Синтез и свойства N-(5-R- или 6-R-адамант-2-ил)ариламинов / Н. В. Климова, Н. И. Авдюнина, Б. М. Пятин [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. 2002. Т. 36, № 6. C. 14–16.