Несмотря на большой объем фундаментальной науки и клинических исследований все еще существует неопределенность и противоречия относительно значимости, оценки и лечения открытого артериального протока у недоношенных детей, что приводит к существенной неоднородности в клинической практике.
Ключевые слова: аортальный проток, недоношенные новорожденные, гемодинамика, внутрижелудочковое кровоизлияние , индометацин, ибупрофен.
Боталлов (аортальный) проток — это кровеносный сосуд, который соединяет легочную артерию с аортой во время внутриутробного развития. Открытый артериальный проток (ОАП) — это физиологический шунт у здоровых доношенных и недоношенных детей. У недоношенных детей частота открытого артериального протока выше, чем у доношенных.
У здоровых доношенных новорожденных АП обычно подвергается функциональному закрытию между 24 и 72 часами жизни [1], чему способствуют более высокие постнатальные уровни PaO2, увеличение легочного потока и снижение количества локальных рецепторов простагландина E2 (ПГЕ2) [2], что снижает сосудорасширяющее действие ПГЕ2 на АП.
Влияние ПГЕ2 на расслабление гладких мышц сосудов приводит к поддержанию проходимости протоков и происходит посредством активации аденилатциклазы, что приводит к повышению уровня цАМФ посредством взаимодействия с рецепторами G-белка [3].
Анатомическое закрытие артериального протока завершается путем развития артериальной связки. Пока проток остается открытым, кровь обычно течет слева направо из аорты в легочные артерии. Поскольку сопротивление легочных сосудов снижается в течение первых нескольких дней после рождения, доля аортального кровотока, который отводится в легочный кровоток, соответственно увеличивается. Это приводит к избыточному кровотоку через легкие, предрасполагая к развитию отеку легких и приводит к дыхательной недостаточности, также увеличения общего сердечного выброса, что приводит к нарушению перфузии жизненно важных органов, включая кишечник, почки и мозг.
Длительно открытый аортальный проток ведет к неблагоприятным исходам, включая более высокие показатели смертности, бронхолегочную дисплазию (БЛД), легочное кровотечение, некротизирующий энтероколит, нарушение функции почек, внутрижелудочковое кровоизлияние (ВЖК) и детский церебральный паралич.
По данным Беница и Комитета по плодам и новорожденным, на 4-й день жизни ОАП сохраняется примерно у 10 % младенцев с гестационным возрастом (ГВ) от 30 до 37 недель, у 80 % младенцев с ГВ от 25 до 28 недель и у 90 % недоношенных детей, рожденных на 24 неделе ГВ. С 7-го дня постнатальной жизни процент младенцев с ОАП в этих группах снижается, соответственно, примерно до 2 %, 65 % и 87 %. Артериальный проток спонтанно закрывается у 73 % младенцев со сроком гестации более 28 недель и у 94 % младенцев с массой тела при рождении более 1000 граммов [4].
Наличие ОАП наиболее определенно демонстрируется с помощью цветной допплеровской эхокардиографии, которая позволяет подтвердить проходимость, измерить размеры и оценить направление, скорость кровотока в протоках на протяжении сердечного цикла. Значительное шунтирование протоков может быть связано с увеличенным соотношением размеров корня левого предсердия и аорты ≥ 1,5:1, диаметром протоков ≥ 1,5 мм, объемом левого желудочка и нагрузкой давлением, а также реверсией диастолического потока в нисходящей аорте или в церебральных или почечных артериях. Концентрации натрийуретических пептидов в сыворотке повышены у недоношенных детей с ОАП [5], коррелируют с эхокардиографическими показателями объема шунта, и снижаются после закрытия протоков. Концентрация тропонина Т в возрасте 48 часов выше у младенцев с ОАП [6].
Несмотря на годы исследований в лечении ОАП, все еще остается много нерешенных вопросов относительно его оценки и лечения, с вытекающей из этого неоднородностью клинической практики в разных центрах, особенно в отношении сроков и модальности вмешательства.
Недавние исследования не рекомендуют профилактическое лечение, поскольку это подвергает младенцев неблагоприятным эффектам индометацина или ибупрофена [7]. Хотя профилактическое введение индометацина у детей с очень низкой массой тела при рождении снижает частоту открытого артериального протока и тяжелого внутрижелудочкового кровоизлияния. Учитывая вызванное лекарствами снижение почечного, кишечного и мозгового кровообращения, использование профилактики не может быть рекомендовано в плановом порядке у недоношенных новорожденных [7]. Однако лучшее понимание генетического фона каждого ребенка может позволить проводить индивидуальную профилактику с использованием нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС).
Для этой цели терапия первой линии является медикаментозной, а НПВС являются препаратами выбора. Индометацин был первым препаратом, используемым для лечения ОАП, показывая частоту закрытия около 70 -85 %, было показано, что он снижает частоту внутрижелудочковых кровоизлияний на 30 % и тяжелых легочных кровотечений на 35 % [1]. Однако из-за своей высокой сосудосуживающей способности этот препарат был связан с рядом побочных эффектов, таких как нарушение функции почек вплоть до острой или хронической почечной недостаточности, олигурия, протеинурия, гиперкалиемия. Ибупрофен имеет тот же механизм действия и эффективность в закрытии ОАП, что и индометацин [8], но его более низкий сосудосуживающий эффект приводит к меньшему влиянию на микроциркуляцию и, следовательно, меньшему нарушению функции почек. В настоящее время он является препаратом первого выбора для лечения, но не рекомендуется для профилактики из-за отсутствия эффективности в снижении частоты внутрижелудочковых кровоизлияний, в отличие от индометацина [1]. Парацетамол является привлекательным вариантом в случаях, когда ингибиторы ЦОГ противопоказаны или неэффективны.
В детской популяции в целом передозировка ацетаминофена является основной причиной печеночной недостаточности. Терапия ацетаминофеном для закрытия ОАП у недоношенных детей часто оценивали повреждение печени путем мониторинга сывороточной аланин- и аспартаттрансаминазы. Однако, в отличие от детей старшего возраста, гепатотоксичность, вызванная ацетаминофеном, встречается редко в неонатальном периоде [9].
Хирургическое закрытие ОАП после неэффективности медикаментозной терапии или в случае противопоказаний к имеющимся препаратам не исключает побочных эффектов, таких как дисфункция голосовых связок, ухудшение неврологического исхода, риск БДП, ретинопатия недоношенных, хилоторакс и паралич диафрагмы, кровотечение, пневмоторакс и кардиореспираторная недостаточность [1].
Известно, что неблагоприятные исходы на первых этапах жизни могут влиять на артериальное давление и предраспологать в будущем на сердечно-сосудистые заболевания. Таким образом, неправильное лечение которой может потенциально привести к постоянным нарушениям сердечно-сосудистой функции. В настоящее время неясно, может ли быть полезным консервативный, фармакологический или хирургический подход к закрытию ОАП и когда это необходимо
Литература:
- Abdel-Hady H., Nasef N., Shabaan A. E., Nour I. Patent ductus arteriosus in preterm infants: Do we have the right answers? BioMed Research International. 2013;2013 doi: 10.1155/2013/676192.676192
- Bhattacharya M., Asselin P., Hardy P., et al. Developmental changes in prostaglandin E2 receptor subtypes in porcine ductus arteriosus: Possible contribution in altered responsiveness to prostaglandin E2. Circulation. 1999;100(16):1751–1756. doi: 10.1161/01.CIR.100.16.1751.
- Tan Z. H., Baral V. R. Principles of clinical management of patent ductus arteriosus in extremely preterm neonates. Current Pediatric Reviews. 2016;12(2):83–97. doi: 10.2174/157339631202160506001309.
- Benitz W. E., Committee on Fetus and Newborn Patent Ductus Arteriosus in Preterm Infants. Pediatrics. 2016;137(1) doi: 10.1542/peds.2015–3730.
- Choi BM, Lee KH, Eun BL, et al. Utility of rapid B-type natriuretic peptide assay for diagnosis of symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants. Pediatrics . 2005;115 (3).
- El-Khuffash AF, Molloy EJ. Influence of a patent ductus arteriosus on cardiac troponin T levels in preterm infants. JPediatr . 2008;153(3):350–353.
- Fanos V., Pusceddu M., Dessì A., Marcialis M. A. Should we definitively abandon prophylaxis for patent ductus arteriosus in preterm new-borns? Clinics. 2011;66(12):2141–2149. doi: 10.1590/S1807–59322011001200022.
- Allegaert K., Anderson B., Simons S., Van Overmeire B. Paracetamol to induce ductus arteriosus closure: Is it valid? Archives of Disease in Childhood. 2013;98(6):462–466. doi: 10.1136/archdischild-2013–303688.
- Wright CJ. Acetaminophen and the Developing Lung: Could There Be Lifelong Consequences? J Pediatr 2021; 235: 264–276.e1.
