Актуальность: В связи с увеличением средней продолжительности жизни населения наблюдается рост числа случаев деменции, в особенности альцгеймеровского типа. Это создает серьезную нагрузку на систему здравоохранения и требует разработки эффективных терапевтических подходов. На сегодняшний день радикальное излечение болезни Альцгеймера недостижимо. Фармакотерапия направлена на замедление прогрессирования симптоматики и улучшение качества жизни пациентов, что обуславливает необходимость детального анализа существующих и разрабатываемых лекарственных препаратов.
Цель: Осуществить всесторонний анализ текущих и перспективных фармакотерапевтических подходов к лечению деменции альцгеймеровского типа, включая оценку их эффективности.
Материалы и методы исследования : Анализ и формализация современных литературных данных об артериальной гипертензии и принципах ее лечения с помощью компьютерного пакета Word.
Результат: Болезнь Альцгеймера — первичное дегенеративное церебральное заболевание неизвестной этиологии. Она проявляется специфическими нейрохимическими, нейроморфологическими психопатологическими признаками. Установлено, что в ее основе лежит прогрессирующий центральный ацетилхолинергический дефект. Нейрогистологические изменения по мере развития болезни захватывают гиппокамп, базальные отделы коры, затем — задневисочные и теменные отделы коры, при тяжелой деменции — лобные отделы мозга [1]. Основные симптомы деменции включают в себя: прогрессирующую амнезию, когнитивные расстройства (трудности с планированием, решением задач, восприятием пространства), психические изменения (депрессия, тревожность, раздражительность или социальная изоляция) и постепенное снижение интеллектуальных способностей.
Объяснение возможных причин развития заболевания базируется на трех основных конкурирующих гипотезах. Первая гипотеза предполагает накопление амилоидных бета-отложений. Происходит аномальное накопление бета-амилоида (Aβ), формирующегося из белка-предшественника амилоида (APP). Накопление Aβ в виде бляшек между нейронами рассматривается как один из ранних патологических признаков болезни Альцгеймера. Вторая гипотеза связана с фосфорилированием тау-белка. Тау — это белок, стабилизирующий микротрубочки в нейронах. При болезни Альцгеймера происходит его патологическое фосфорилирование, что приводит к образованию нейрофибриллярных клубков (NFT), нарушающих транспорт веществ внутри клеток, что в итоге вызывает гибель нейронов и потерю их функций. Третья гипотеза — холинергическая, согласно которой болезнь Альцгеймера обусловлена снижением синтеза нейромедиатора ацетилхолина.
Исходя из патогенеза болезни Альцгеймера, подходы к её лечению охватывают несколько направлений.
Дефицит ацетилхолина лежит в основе когнитивных нарушений и опосредует выраженность и характер клинических проявлений заболевания. В основном, на настоящий момент, в лечении болезни Альцгеймера используются ингибиторы холинэстеразы. Последнее поколение этих лекарственных средств отличается пролонгированным эффектом и может назначаться один (донепезил) или два (галантамин, ривастигмин) раза в сутки [2].
В терапевтической практике также применяются антагонисты NMDA-рецепторов, представителем которых является Мемантин. Эффективность Мемантина зависит от дозировки и продолжительности курса лечения. Исследования демонстрируют улучшение двигательных функций и снижение когнитивных нарушений на фоне применения препарата. Предполагается, что лечебный эффект Мемантина связан не только с воздействием на NMDA-рецепторы, но и с влиянием на высвобождение дофамина в префронтальной коре головного мозга. Вероятно также опосредованное влияние глутаматергической медиаторной системы на другие системы мозга. Кроме того, Мемантин обладает нейропротекторными свойствами. Наиболее частым побочным эффектом Мемантина является психомоторное возбуждение, однако препарат в целом хорошо переносится и подходит для длительного применения.
Ацетилкарнитин также используется для лечения деменции. Он выступает в роли нейропротектора, предохраняя клетки и их органеллы, особенно митохондрии, а также является трофическим фактором, способствующим восстановлению клеточной структуры. Нейротрофическая и нейропротективная эффективность ацетилкарнитина подтверждена в различных исследованиях, в том числе, его воздействием на активность фактора роста нейронов. Ввиду структурного сходства с ацетилхолином, ацетилкарнитин проявляет холиномиметическое действие, стимулируя синтез ацетилхолина из холина в мозге млекопитающих и служа донором активированных ацетильных групп. Он также способен модулировать функции как холинергической, так и дофаминергической систем.
Снизить патологическое влияние амилоида можно посредством лекарств, которые воздействуют на процесс его формирования или способствуют его сокращению в тканях мозга. К таковым относятся ингибиторы β-секретазы — фермента, задействованного в расщеплении предшественника амилоидного белка (APP) на бета-амилоиды. Подавление данного фермента может привести к уменьшению концентрации Aβ. Сейчас ряд подобных препаратов проходит клинические исследования, но ни один из них пока не разрешен для клинического использования. Кроме того, существуют ингибиторы γ-секретазы, также участвующие в расщеплении APP, способные снизить формирование бета-амилоида. Отдельные медикаменты этого класса проходят клинические испытания, но их успехи пока невелики. Помимо этого, разрабатываются моноклональные антитела, нацеленные на Aβ, способствующие его удалению из мозга и предотвращению образования бляшек. Примером такого препарата является Адуканумаб (Aduhelm) — первый препарат, одобренный FDA для лечения болезни Альцгеймера, призванный снизить уровень бета-амилоида в мозге. Тем не менее, эффективность и безопасность препарата до сих пор вызывают дискуссии, так как у пациентов наблюдались различные побочные эффекты. В этой связи была разработана новая версия — Леканемаб (Leqembi), также направленная на Aβ и показавшая свою эффективность в ходе клинических испытаний.
Данные анализа можно представить в сравнительной таблице.
|
Класс препаратов |
Препарат |
Механизм |
Преимущества |
Показания |
Побочные эффекты |
Стоимость |
|
Ингибиторы холинэстеразы |
Донепезил [3] |
Блокирует ацетилхолинэстеразу головного мозга и периферических тканей, аллостерически повышает активность H-холинорецепторов |
Обладает длительным периодом полувыведения, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. |
Симптоматическое лечение деменции альцгеймеровского типа лёгкой или средней степени тяжести |
Брадикардия, синоатриальная блокада, AV-блокада. обморок, повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, бессонница, диарея, тошнота, рвота, диспепсия, анорексия, желудочно-кишечные расстройства, кровотечение из ЖКТ, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, недержание мочи., боль различной локализации |
1759 р. Стоимость курса лечения — 2638,5. Первичный курс длится 6 недель. Курс имеет продолжение, если имеется терапевтический эффект |
|
Ингибиторы холинэстеразы |
Ривастигмин [4] |
Препятствует разрушению ацетилхолина, селективно повышает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе, облегчает холинергическую передачу, улучшает когнитивные процессы при болезни |
Снижает риска развития делирия. Препарат может быть полезен пациентам с уже развившимся делирием на фоне инсульта. Уменьшает частоту возникновения зрительных галлюцинаций у пациентов с деменцией |
Уменьшение частоты возникновения зрительных галлюцинаций у пациентов с деменцией |
Повышенная утомляемость, астения, головокружение, головная боль, сонливость, возбуждение, бессонница, нарушения ориентации, депрессия, тремор. тошнота, рвота, диарея, боль в животе, анорексия, диспепсия, аллергические реакции, потливость, снижение массы тела, инфекция верхних дыхательных путей и мочевыводящих путей |
652 р. Стоимость курса лечения — 1956. Курс продолжается, пока сохраняется терапевтический эффект. Первичный курс длится 3 месяца |
|
Метаболическое средство |
Ацетилкарнитин [5] |
За счет полноценного энергетического обеспечения организма при меньшем потреблении кислорода тканями АЛК защищает ткани мозга от ишемии. Благодаря своему структурному сходству с ацетилхолином, АЛК оказывает холиномиметическое действие, а также проявляет нейропротективные свойства |
Ацетилкарнитин замедляет процессы старения за счёт усиления транспорта жирных кислот в митохондрии. Обеспечивает полноценное энергетическое обеспечение при меньшем потреблении кислорода тканями |
Деменция альцгеймеровского типа легкой или умеренной степени тяжести, в т. ч. с хроническими нарушениями мозгового кровообращения |
Аллергические реакции. Тошнота, изжога. Гастралгия, диспепсия. Мышечная слабость (у пациентов с уремией). Беспокойство. Появление специфического запаха у мочи, пота и изо рта |
738 р. Стоимость курса — 2952 р. Длительность первичного курса — 4 месяца |
|
Ингибиторы холинэстеразы |
Галантамин [6] |
Обратимо ингибирует ацетилхолинэстеразу, усиливает и удлиняет действие эндогенного ацетилхолина |
Возможность использования для лечения позитивных, когнитивных и негативных симптомов шизофрении. |
Для симптоматического лечения деменции альцгеймеровского типа лёгкой и средней тяжести |
Тремор, синкопе, заторможенность, извращение вкуса, зрительные и слуховые галлюцинации, поведенческие реакции, депрессия), апатия, параноидные реакции, повышение либидо, делирий, снижение или повышение артериального давления, ортостатический коллапс, сердечная недостаточность, отёки, атриовентрикулярная блокада, трепетание или мерцание предсердий, вздутие живота, диспепсия, желудочно-кишечный дискомфорт, анорексия, диарея, абдоминальная боль, тошнота, рвота, гастрит, дисфагия |
2819 р. Стоимость курса — 5638 р. Первичный курс длится 2 месяца, продолжается при наличии терапевтического эффекта |
|
Антагонисты NMDA-рецепторов |
Мемантин [7] |
Связывается преимущественно с открытыми кальциевыми каналами, управляемыми NMDA-рецепторами, в состоянии покоя и блокирует поток ионов, уменьшая негативное влияние патологически повышенного уровня глутамата |
Хорошая переносимость. Долгосрочные исследования показывают хорошую переносимость мемантина с приемлемым профилем побочных эффектов. Выраженное нейропротекторное действие. Мемантин предотвращает развитие нейродегенеративных изменений в ткани головного мозга |
Деменция (альцгеймеровского типа, сосудистая, смешанная деменция всех степеней тяжести) |
Реакции гиперчувствительности, сонливость, спутанность сознания, галлюцинации, головокружение, нарушения равновесия, судороги, повышение артериального давления, сердечная недостаточность, венозный тромбоз и/или тромбоэмболия., запор, рвота, тошнота |
1060 р. Стоимость курса — 3180 р. Первичный курс длится 3 месяца |
|
Ингибиторы β-секретазы |
Адуканумаб [8] |
Связывается с бета-амилоидом в количестве 3–7 аминокислот, это приводит к замедлению прогрессирования болезни Альцгеймера |
В отличие от симптоматического лечения, «Адуканумаб» воздействует на конкретную патологическую особенность болезни Альцгеймера, предлагая более прямой подход к лечению |
Деменция легкой степени |
• Отёк мозга (эдема), небольшие кровоизлияния в мозг, головная боль, спутанность сознания, головокружение или нарушения зрения. • Реакции гиперчувствительности, аллергические реакции, включая зуд, сыпь и отёк |
Препарат невозможно приобрести в России. 56000 $ |
Заключение
Несмотря на доступность ряда лекарственных средств, таких как мемантин, донепезил, галантамин, ривастигмин, ацетилкарнитин и адуканумаб, эффективность их применения в лечении болезни Альцгеймера недостаточна:
— Ограниченная эффективность. Многочисленные исследования свидетельствуют, что данные медикаменты способны лишь незначительно притормозить развитие заболевания или обеспечить кратковременное улучшение когнитивных показателей. В подавляющем большинстве случаев получаемый эффект не достигает выраженности, достаточной для существенного улучшения качества жизни пациентов.
— Побочные эффекты. Использование этих лекарств может сопровождаться разнообразными побочными эффектами, потенциальные риски от которых иногда перевешивают возможные преимущества, что ставит под сомнение целесообразность их назначения.
— Недостаточная доказательная база. Адуканумаб, хотя и олицетворяет собой новый терапевтический подход, подвергается критике в связи с дефицитом убедительных доказательств его эффективности и внушительной стоимостью. Это вызывает вопросы о его целесообразности применения в клинической практике.
Как итог, при наличии определенных преимуществ у существующих лекарств, их неспособность обеспечить значительное улучшение состояния пациентов подчеркивает необходимость продолжения исследований и поиска новых стратегий лечения болезни Альцгеймера.
Литература:
- Энциклопедия РЛС, Классификация МКБ-10, F00-F09 Органические, включая симптоматические, психические расстройства, F00 Деменция при болезни Альцгеймера (G30+)
- Тихонова О. О. Фармакотерапия болезни Альцгеймера // Успехи современного естествознания. 2014. № 6. С. 110–111
- Энциклопедия РЛС, Указатель действующих веществ, Донепезил.
- Энциклопедия РЛС, Указатель действующих веществ, Ривастигмин.
- Энциклопедия РЛС, Указатель действующих веществ, Ацетилкарнитин.
- Энциклопедия РЛС, Указатель действующих веществ, Галантамин.
- Энциклопедия РЛС, Указатель действующих веществ, Мемантин.
- Громова Д. О. Новое в терапии болезни Альцгеймера // Поведенческая неврология. 2021. № 2. С. 48–55.
