Статья представляет собой обзор отечественной и зарубежной литературы, в котором освещены вопросы совместного применения ингибиторов протонной помпы и тиенопиридинов у пациентов, перенёсших чрескожные коронарные вмешательства в связи с острым коронарным синдромом. Исследовано взаимное влияние препаратов на частоту развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и желудочно-кишечных кровотечений. Не смотря на увеличение частоты инфаркта миокарда и других сердечно-сосудистых заболеваний, при приёме ингибиторов протонной помпы и тиенопиридинов, более выраженное у омепразола, декслансопразола или лансопразола, имелось и 50 % снижение частоты кровотечений из верхних отделов пищеварительного тракта. Учитывая эти данные можно было бы рекомендовать предпочтительный приём рабепразола, пантопразола и эзомепразола у пациентов с острым коронарным синдромом и факторами риска желудочно-кишечных кровотечений или желудочно-кишечными заболеваниями. Однако вопрос требует дальнейшей доработки, поскольку в настоящее время отсутствуют результаты клинических испытаний, однозначно, показывающие эффективность и безопасность применения того или иного ингибитора протонной помпы (рабе-, панто-, эзомепразола).
Ключевые слова: Тиенопиридины, ингибиторы протонной помпы, сердечно-сосудистые заболевания, стентирование коронарных сосудов.
Сердечно-сосудистая патология — ишемическая болезнь сердца (ИБС) и мозга, окклюзивные заболевания периферических артерий, является наиболее частой причиной заболеваемости населения индустриально развитых стран и Российской Федерации [3]. Острый коронарный синдром (ОКС) прочно удерживает за собой первое место в структуре смертности. Современная терапия ОКС основана на ранней и достаточно агрессивной тактике, направленной на своевременное и полное восстановление перфузии ишемизированного миокарда. В настоящее время наиболее эффективным и относительно безопасным способом являются чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ). Процент неблагоприятных исходов при этой процедуре мал, по данным исследований FRISC-II и TACTICS-TIMI-18, летальный исход был зарегистрирован у 2,2 % и 1,3 % пациентов, у 5 % развился инфаркт миокарда. Однако, учитывая тот факт, что в 2007 году по объёму проводимых операций в мире ЧКВ уступают место только аппендэктомиям, в абсолютных величинах частота развития неблагоприятных исходов весьма велика [5].
Был выявлены ряд факторов, увеличивающий риск развития осложнений после ЧКВ: сахарный диабет, гипергликемия, регистрируемая при поступлении, пожилой возраст, женский пол, острая сердечная недостаточность, анемия, нефропатия, повышенные титры тропонина Т, лейкоцитоз, повышенный уровень агрегации тромбоцитов, отсутствие динамики или недостаточная динамика сегмента ST на ЭКГ, низкая фракция выброса и дилатация левого желудочка [4,5,6,8]. В качестве возможного дополнительного фактора риска в настоящее время дискутируется совместное применение ингибиторов протонной помпы (ИПП) и тиенопиридинов [29].
Таким образом, целью настоящего обзора анализ публикаций, посвященных совместному использованию тиенопиридинов и ИПП, для определения клинического значения этого взаимодействия с целью выработки более эффективного ведения пациентов, перенёсших ЧКВ в связи с ОКС, в аспектах профилактики тромбозов и уменьшения риска желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК).
Российские и зарубежные рекомендации по антитромботической терапии [1, 9] у пациентов, перенёсших ЧКВ считают необходимым для профилактики сердечно-сосудистых осложнений неограниченно долгий (пожизненный) приём ацетилсалициловый кислоты в суточной дозе 75–100 мг. Пациентам, с установленными стентами рекомендуется приём комбинации ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелем (но не тиклопидином) в дозе 75 мг в сутки, при этом длительность приёма последнего должна составлять не менее 12 месяцев. В качестве аналога клопидогреля может быть рекомендован приём тикагрелола (зарегистрирован только в США) или прасугрела.
По данным рандомизированных клинических испытаний, увеличение риска ЖКК при «двойной антиагрегантной» терапии составляет от 0,6 до 2,0 % к количеству пациентов принимающих эту терапию [25]. К основным факторам повышающим риск ЖКК у пациентов с ОКС относят: эзофагиты, язвенную болезнь, гастриты, связанные с инфекцией Helicobacter pylori, приёмом ацетилсалициловой кислоты и нестероидных противовоспалительных препаратов [28]. Течение этих болезней и их склонность к кровотечениям может усугубляться за счёт антитромбоцитарных эффектов тиенопиридинов. В качестве препаратов, использующихся для профилактики кровотечений, используются ИПП.
Клопидогрел — ингибитор АДФ-рецепторов, пролекарство [2]. После всасывания в кишечнике большая его часть (85 %) метаболизируется в печени и инактивируется эстеразами. Изоэнзимы СYP2C19 и CYP3A4 — главные участники процесса метаболической активации клопидогрела.
Прасугрел также является пролекарством, которое требует при биотрансформации в активный метаболит ферментов системы цитохрома Р 450. Однако, он может гидролизоваться с помощью тиолактона в кишечнике, и окисляться в активный метаболит не только в печени, но и в кишечнике. Мутации в аллели гена, кодирующего CYP 2C19 и другие цитохромы, при приёме прасугрела не имеют особого клинического значения [11, 19, 23].
В основном большинство из представителей класса ИПП также метаболизируются ферментами гепатоцитов — цитохромами Р 450 [7]. В частности, концентрация в плазме крови и кислотоингибирующий эффект эзомепразола, лансопразола и пантопразола зависит от активности CYP 2C19. Катаболизм рабепразола происходит в основном посредством различных неэнзиматических путей и менее зависит от функционального состояния печени. Метаболизм эзомепразола в печени при неоднократном режиме назначения происходит в основном с участием подтипа Р450 — CYP 3A4.
Гипотетически, исходя из особенностей метаболизма лекарств, снижение биологического действия тиенопиридинов при совместном применении с ИПП связано или с конкурентным взаимодействием препаратов с CYP 2C19 или со снижением доли активных метаболитов клопидогреля и прасугрела из-за генетического полиморфизмаCYP2C19 [16, 26, 27].
В 6-ти месячном (Burkard T. с соавторами, 2009) проспективном наблюдении 801 пациента, перенёсших ЧКВ, из которых 109 принимали клопидогрель и ИПП, было выявлено, что в случае совместного применения, регистрировалось больше число случаев инфаркта миокарда и других сердечно-сосудистых заболеваний, по сравнению с пациентами, принимавшими только клопидогрель, однако по общей смертности группы не различались. Эти данные были подтверждены и в других исследованиях, изложенных в американских рекомендациях по ведению пациентов с ОКС [9].
В другом клиническом наблюдении [20], включавшем 8205 пациентов, перенёсших ОКС, из которых 5244 принимали комбинацию ИПП с клопидогрелем, конечные точки оценивались через 6, 12 и 36 месяцев после ОКС. Авторами было отмечено повышение риска смерти или повторной госпитализации в связи с ОКС в группе комбинированного лечения, более выраженные при сроке наблюдения до 3-х лет. Смерть от всех причин, в обеих группах, не различалась.
Однако [16], похожие результаты не были воспроизведены в американском исследовании, включавшем 18565 пациентов, перенёсших ЧКВ в связи с ОКС и в ретроспективном исследовании когорты пациентов, принимавших «двойную антиагрегантную терапию» совместно с ИПП [21], а также, в ряде других исследований [22].
Заключительным исследованием в этой области стал крупный мета-анализ 2012 года [18], объединивший 25 исследований и 159 138 пациентов, посвященный влиянию ИПП на клинические исходы больных, получавших клопидогрел. В нём было выявлено, что совместное применение двух групп препаратов на 29 % увеличивало риск основных комбинированных сердечно-сосудистых событий и в 37 % случаев — инфаркт миокарда. При этом в двух исследованиях было показано, что негативный эффект ИПП не зависел от продолжительности их применения и дозы клопидогреля. В противоположность этому приём комбинации препаратов уменьшал показатели общей смертности пациентов, за счёт снижения на 50 % риска развития желудочно-кишечных кровотечений.
При изучении [14]влияния различных тиенопиридинов (клопидогрел, тикагрелол) при применении совместно с ИПП наингибирование тромбоцитов и прогноз у 6539 пациентов, перенёсших ЧКВ, было отмечено независимое от химического строения антиагреганта увеличение частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в группе больных, применявших ИПП и дезагреганты. Подобные данные были подтверждены другими авторами [19,24].
В проспективном рандомизированном исследовании 104 пациентов, принимавших омепразол и принимавших пантопразол с высокой дозой клопидогреля — 150 мг и 75 мг аспирина, после коронарного стентирования в связи с инфарктом миокарда без подъёма сегмента ST, было выявлено уменьшение антиагрегантного действия тиенопиридинов в первой группе больных [15]. Тайваньское исследование [17], включившее 37 099 пациентов, отличительной чертой которых являлся большой процент носительства (до 50 %) мутантных аллелей изоэнзима Р450 CYP2C19, показало статистически значимую связь приёма омепразола и клопидогрела с повышенным риском повторной госпитализации в связи с ОКС.
В открытом перекрёстном исследовании 160 здоровых лиц в США, принимавших сначала различные ИПП (60 мг декслансопразола, 30 мг лансопразола, 40 мг эзомепразола или 80 мг омепразола) совместно с 75 мг клопидогреля 9 дней, а затем только 75 мг клопидогреля, было выявлено, что наименьший ингибирующий эффект на агрегацию тромбоцитов наблюдался у добровольцев в группе декслансопразола или лансопразола [10].
В ретроспективном исследовании 1023 пациентов в Бейруте [30], изучавшем частоту развития ЖКК. Оно было выявлено у 0,7 % (7 человек), в качестве предикторов были названы такие факторы риска как: предшествующая история кровотечения или язвенная болезнь, уровень клиренса креатинина менее 2 мг/л, приём НПВП и ГКС, но не аспирина или клопидогреля. В мета-анализе [25], объединившем 22 исследования и 4 162 пациента, госпитализированных в связи с ОКС, были выявлены следующие факторы риска: наличие ЖКК в анамнезе и применение антикоагулянтов, но не «двойной антитромбоцитарной терапии».
Учитывая низкий риск ЖКК у пациентов, перенёсших ЧКВ в связи с ОКС, нецелесообразен профилактический приём ИПП. А у пациентов, имеющих значимые факторы риска ЖКК (приём антикоагулянтов, глюкокортикостероидов, НПВП или ЖКК в анамнезе) или заболевания желудочно-кишечного тракта целесообразнее использовать пантопразол, рабепразол или эзомепразол, поскольку наиболее высокая частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий была выявлена при совместном приёме омепразола или лансопразола и тиенопиридинов. Однако вопрос требует дальнейшего изучения, поскольку в настоящее время отсутствуют результаты клинических испытаний, однозначно, показывающие эффективность и безопасность применения того или иного ингибитора протонной помпы.
Литература:
1. Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза: рекомендации экспертов ВНОК / Е. П. Панченко и [др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. Т.8, № 6. С. 163–188.
2. Галявич А. С., Валеева Д. Д. Эффективность клопидогрела у пациентов с острым коронарным синдромом и генетическими факторами // Казанский медицинский журнал. 2012. Т. 93, № 2. С. 294- 297.
3. Драпкина О. М., Клименков А. В., Ивашкин В. Т. Роль современных антитромбоцитарных препаратов в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. № 5, Т. 7. С. 124–130.
4. Влияние факторов, ассоциированных с тромбозами, на долгосрочный прогноз больных хронической ишемической болезнью сердца / А. Л. Комаров [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2011. Т. 7, № 4. С. 409–425.
5. Линчак Р. М., Карташёва Е. Д. Предикторы эффективности и безопасности чрескожных коронарных вмешательств у больных с острым коронарным синдромом // Кубанский научный медицинский вестник. 2008. № 6, Т. 105. С. 16–21.
6. Изучение генетической обусловленности ишемической болезни сердца / Н. В. Орлова [и др.] // Сибирский медицинский журнал. 2011. № 3. С. 75–77.
7. Пасечников В. Д., Пасечников Д. В., Гогуев Р. К. Рефрактерность к проводимой терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: определение, распространённость, причины, алгоритм диагностики и ведения больных // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2011. № 2. С. 1–10.
8. Проспективный анализ параметров липидного профиля, маркеров воспаления и функциональной активности эндотелия у больных стабильной стенокардией напряжения после выполнения чрезкожного коронарного вмешательства / Т. И. Петелина [и др.] // Казанский медицинский журнал. 2012. № 5, Т. 93. С. 772–776.
9. ACCF/ ACG/AHA 2010 Expert Consensus Document on the Concomitant Use of Proton Pump Inhibitors and Thienopyridines: A Focused Update of the ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therary and NSAID Use / S. A. Neena [et al.] // Journal of the Amirican College of Cardiology. 2010. Vol. 56, № 24.Р. 1756–1772.
10. A Randomized, 2-Period, Crossover Design Study to Assess the Effects of Dexlansoprazole, Lansoprazole, Esomeprazole, and Omeprazole on the Steady-State Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Clopidogrel in Healthy Volunteers / L. Andrew [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. 2012. Vol. 59, № 14. Р. 1304- 1311.
11. Capodanno D., Dharmashankar K., Angiolillo D. J. Mechanism of action and clinical development of ticagrelor, a novel plated ADP P2Y12 receptor antagonist // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2010. № 8.Р. 151–158.
12. Influence of genetic polymorphisms in combination with clinical variables on high on-clopidogrel platelet reactivity in patients undergoing percutaneous coronary intervention / N. K. Carg [et al.] // Canadian Journal of Cardiology. 2012. Vol. 28. P. 206.
13. Cuisset T. Comparison of Omeprazole and Pantoprazole Influence on a High 150 mg Clopidogrel Maintenance Dose // Journal of the American College of Cardiology. 2009. Vol. 54, № 13. Р. 1149- 1153.
14. Baseline proton pump inhibitor use is associated with increased cardiovascular events with and without use of clopidogrel in the CREDO trial / S. P. Dunn [et al.] // Circulacion.2008. № 118.Р.815.
15. Incidence and Outcome of High On-Treatment Platelet Reactivity in Patients with Non-ST Elevation Acute Coronary Syndromes Undergoing Percutaneous Coronary Intervention (from VIP Study) / S. Francesco [et al.] // Am. J. Cardiol. 2013. № 112.Р.792–798.
16. Risk of adverse outcomes associated with concominant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome / H. M. Ho [et al.] // JAMA. 2009. № 301.Р. 937–944.
17. Adverse Cardiovascular Effects of Concomitant Use of Proton Pump Inhibitors and Clopidogrel in Patients with Coronary Artery Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis / B. Huang [et al.] // Archives of Medical Research. 2012. № 43.Р. 212–224.
18. Risk of Adverse Outcomes Taiwan Associated with Concomitant Use of Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors in Patients who Received Percutaneous Coronary Intervention / C. C. Huang [et al.] // Am. J. Cardiol. 2010. № 105.Р. 1705–1709.
19. Husted S., van Giesen J. J. Ticagrelor: the first reversibly binding oral P2Y12 receptor antagonist // Cardiovasc. Ther.2009. № 27. Р. 259–274.
20. Kristensen K. E. Rasmussen H. B., Hansen P. K. Genetic variability in the efficacy of clopidogrel // Ugeskr. Laeger. 2013. T. 175, № 11.Р. 729–732.
21. Impact of initial clinical presentation on clopidogreli low response / J. Landel [et al.] // Archives of Cardiovascular Diseases. 2013. URL: www. sciencedirect.com. (дата обращения: 19.10.2013)
22. Lee A. Effect of Concomitant Use of Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors After Percutaneous Coronary Intervention // Am. J. Cardiol. 2011. № 107. Р. 871–878.
23. Mega J. L. Cytochrome P 450 genetic polymorphisms and the response to prasugrel: relationship to pharmacokinetic, pharmacodynamics, and clinical outcomes // Circulacion. 2009. № 119. Р. 2553–2560.
24. Nicolau J. C. The association between concominant proton-pump inhibitor use and clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes treated with prasugrel versus clopidogrel and managed without revascularization: insights from the trilogy ACS Study // JACC. 2012. Vol.61, № 10.Р. 39.
25. Gastrointestinal Bleeding in Percutaneous Coronary Intervention and Acute Coronary Syndromes / E. Nikolsky [et al.] // Am. J. Cardiol. 2009. № 104. Р. 22–29.
26. Cardiovascular outcomes associated with concomitant use of clopidogrel with proton pump inhibitors after percutaneous coronary intervention or acute coronary syndrome / J. A. Rassen [et al.] // Circulacion. 2009. № 120. Р. 2322–2329.
27. Stockl K. M. Risk of rehospitalization for patients using clopidogrel with a proton pump inhibitor // Arch Intern Med. 2010. № 170.Р. 704–710.
28. Taha A. S. Famotidine for the prevention of peptic ulcer and esophagitis in patients taking low-dose aspirin (FAMOUS): a phase, III, randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2009. № 374. Р. 119–125.
29. Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors / S. Udaya et al. // JACC: Cardiovascular intervention. 2011. Vol. 4, № 4. Р. 365–380.
30. Van H. A. Effect of clopidogrel on naproxen-induced gastrointestinal blood loss in healthy volunteers // Drug Metabol. Drug Interact. 1998. № 14.Р. 193–205.
