Әлеуметтік мәселелер мен ғылыми–техникалық процестің негативтік салдары адам ағзасына, әсіресе иммундық жүйеге теріс факторлардың (стрестер, қоршаған ортаның ластануы, мыңдаған түрлі дәрілер, тұрмыстық химия өнімдері және т.б.) әсерін күшейте түсті. Осыған байланысты әртүрлі аллергиялар, онкоаурулар, иммундық диско-ординациялық физиологиялық емес (ағзаға зиянды) жағдайлары кеңінен таралуда.
Иммуномодуляторлар тобынан, әсіресе иммуноынталандаырғыштан дәрілік заттардың қажеттілігін бағалау қиындық туғызады. Олар - иммундық жүйелердің әртүрлі бөліктеріне иммундық реакцияның күшін, сипатын және бағытын өзгерте отырып әсер ететін жасанды, биотехнологиялық және табиғи заттар. Олар иммуно-жетіспеушілікті, ісіктерді, вирустық және бактериалдық инфекцияларды, аутоиммундық ауруларды емдеу үшін қолданылады, дегенмен осындай препараттардың арсеналы шектеулі. Иммунитетті ынталандыратын дәрілік препараттар кеңінен қолданылады.
Иммунитетті ынталандырғыш - бұл төмендетілген көрсеткіштерді қалыпты мәндерге дейін апарып, иммунитетті бірнеше есе күшейтетін дәрілік заттар. Қазіргі кезде левамизол (декарис) кеңінен қолданылатын жасанды препарат болып табылады [1-2].
Левамизолдың негізгі әсері жасуша иммунитетін бір қалыпты күйге келтіру кезінде байқалады. Левамизолды алғаш қабылдағанда ешқандай эффект байқалмайды. Левамизолды қайталап енгізгенде, егерде доза мөлшері жоғары болған жағдайда, әртүрлі қосымша әсерлер болуы мүмкін. Аллергиялық реакциялар (стоматит, бөртпелер, қалтырау) береді, қан айналымды (нейтропения, агранулоцитоз) бұзады.
Бұдан басқа да неврологиялық бұзылулар (ұйқысыздық, бас ауруы, бастың айналуы) және диспепсиялық (жүректің айнуы, құсу, диария) құбылыстар байқалады. Осыған байланысты эффективті және қауіпсіз иммунды ынталандырушы препараттарды іздеу өзекті мәселелердің бірі болып отыр.
«Ә.Б. Бектұров атындағы химия ғылымдары институты» АҚ синтетикалық және табиғи дәрілік заттар химиясы зертханасы мен «Болашақ» университетінің «Мұнай-газ, құрылыс және экология» кафедрасының ғылыми зерттеу нәтижесінде 4-оксопиперидиндерді синтездеу және химиялық айналулар облысында көп тәжірибе жинақталған. Синтетикалық қосылыстардың нәзік химиялық құрылысы және олардың реакцияға қабілеттілігі, спектрлік сипаттамалары мен биологиялық белсенділіктерін байланыстыратын қорытындылар жасауға болатын жаңа мәліметтер алынды.
Осыған байланысты келесі реттегі мақсат жасушалық және гуморальды иммунитеттің түрлі көрсеткштеріне иммунитетті ынталандырғыш әсер көрсететін препараттарды алу болып табылады. 1-(2-морфолиноэтил)пиперидин туындылары қатарынан жаңа иммунитетті ынталандырғыш белсенділікті табу 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-морфолиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан туындылары алынды. Жоғары эффективті және зиянсыз жаңа иммунитетті ынталандырғыш заттарды алу мақсатында жаңа 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-морфолиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан синтезделінді [3].
3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-морфолиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан b-циклодекстрин комплексі зертханалық белгісі БИВ-7 Иммунитетті ынталандырғыш белсенділігін анықтау үщін 200–220 г арнайы тұқымдастығы жоқ ақ егеуқұйрыққа енгізу арқылы зерттелінді. Сонымен қатарБИВ-7 қосылысының өткір уыттылығы салмағы 18–23 грамм болатын арнайы тұқымдастығы жоқ ақ тышқанның құрсағының ішіне енгізу арқылы зерттелді.
Кесте - 3-(3-Изопропоксипропил)-7-(2-морфолиноэтил)-3,7-диазаби-цикло[3.3.1]нонан b-циклодекстринмен комплексінің өткір уыттылығы
|
Қосылыс-тың белгісі |
Өткір уыттылық көрсеткіші (ЛД50), мг/кг |
Левамизол стандартты қосылысына салыстырмалы жедел уыттылық көрсеткіші (ЛД50) |
|
БИВ – 7 |
790, 678±8, 74 |
16, 7 |
|
Левамизол |
47, 24±0, 71 |
1 |
3-(3-Изопропоксипропил)-7-(2-морфолиноэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан b-циклодекстринмен комплексінің өткір уыттылығы стандартты қосылысқа қарағанда 16,7 есе төмен (1 сурет).
Жануарларға иммунитетті ынталандыратын терапияны жүргізбес бұрын, алдын-ала жасанды иммунды құлдырату синдромын шақырады.
Иммунды құлдырату синдромын тудыру үшін 10 күндей қорғасын тұзының 1 мг/кг мөлшерімен жануарларды уландырады.
Жануарлар ағзасын қорғасын тұзымен уландыруды жүргізгеннен кейін психомоторлы реакциялары, тәбетінің болмауы және көзден жас ағуы сияқты өзгерістерді байқауға болады. Егеуқұйрықта оқыс гипербелсенділік пен агрессивтілік байқалынды. Қанның иммундық сараптамасы нейтрофилез бен лимфопения фонында лейкопенияның болатынын көрсетті.
Жануарларды емдеу өткір уыттылық көрсеткіші арқылы терапевтикалық дозасын (ТД50) есептеу нәтижесінде жүргізілді. БИВ-7 қосылысы үшін ТД50 8,0 мг/кг тең. Стандартты қосылыстың терапевтикалық дозасы ТД50 (левамизол) 0,4 мг/кг тең. Терапия 10 күндей көлемінде жүргізілді. Емдеу өткізілгенен кейін жануарлардан қан алу декапитация жолымен өткізілді.
Жануарлар ағзасын қорғасын тұзымен 10 күн интоксикациялау нәтижесінде жалпы лейкоциттер көрсеткіші қалыпты жағдаймен салыстырғанда 4,2 есе төмендеген (1 сурет). Осыдан кейін қанның лейкоцейтарлы формуласында өзгерістер пайда болған. Интокцикациялау кезінде лейкоцеитарлы формулада солға ығысу: байқалған қандағы таяқа ядролы және сегмент ядролы нейтрофильдер көбейген, лимфоциттер көрсеткіші төмендеген. Қанның барлық көрсеткіштері ағзаның күшті интоксикацияланғанын көрсетті.
Стандартты иммунитетті ынталандырғыш дәрілік препарат левамизол мен жаңа синтетикалық БИВ-7 қосылысымен емдеу жүргізгеннен келесі нәтижелер алынды. Стандартты препараттың белсенділігінен БИВ-7 қосылысының белсенділігі 1,5 есеге артты.
|
|
|
Физиологиялық ерітінді егілген бақылаудағы жануарлармен салыс-тырғанда БИВ-7 қосылысымен емдеу жүргізілгендерінде лейкоциттердің жалпы көрсеткіші 1,9 есеге көбейді. Иммунды құлдырату синдромын емдегенде БИВ-7 белсенді иммунитетті тұрақтандырғыш болып, жалпы лейкоцитарлық көрсеткішін жоғарылатып, левамизолға қарағанда 1,5 есеге эффективті екенін көрсетті.
Синтезделінген 3-(3-изопропоксипропил)-7-(2-морфолиноэтил)-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нонан b-циклодекстрин комплексін фармакологиялық зерттеу нәтижесінде клеткалық иммунитетте иммунитетті ынталандырғыш және фагоциттік белсенділік қасиет көрсететіндігі, сонымен қатар уыттылығы төмен екендігі анықталды.
Әдебиет:
1. Петров А.А., Бальян Х.В., Трощенко А.Т. Органикалық химия. - Алматы: Мектеп, 1975.
2. Тогызбаева Н.А., Малмакова А.Е., Пралиев К.Д., Искакова Т.К. Новые структурные аналоги природного алкалоида спартеина // Международная научная конференция, 2010. – С. 103-104.
3. Пралиев К.Д., Искакова Т.К., Тогызбаева Н.А., Малмакова А.Е. Направленная модификация биспиридинового скелета для придания свойств неопиатного анальгетика или антагониста опиатов // Международная конференция «Химия гетероциклических соединений» Москва, 2010. – С. 48.
