Наиболее рациональной стратегией фармакотерапии любой нозологической формы является этиологическое или патогенетическое лечение. При таком подходе обоснованное назначение даже одного лекарственного препарата (ЛП), целесообразного с точки зрения причины заболевания или патофизиологических механизмов его развития, может значительно улучшить состояние больного и устранить необходимость назначения большого количества ЛП. В статье рассмотрены аспекты полипрагмазии при фармакотерапии сахарного диабета типа 2 (СД2) в условиях стационарного лечения больных.
Ключевые слова:сахарный диабет типа 2, полипрагмазия.
«Есть больные, которым нельзя помочь, но нет таких больных, которым нельзя навредить»
E. C. Lambert
СД2, несмотря на более, чем вековую историю разработки методов его лечения, до сих пор не только остается крупнейшей проблемой мировой медицины, но и приобретает все большее распространение [1]. По данным ВОЗ, к 2030 г. число пациентов с СД достигнет 438 млн. (около 6–8 % взрослого населения), при этом более 90 % составят лица с СД2 [2]. В структуре смертности больных с СД2 основное место занимают инфаркт миокарда (55 %) и инсульт (29 %), что в 70 раз превышает частоту летальных исходов в результате микрососудистых осложнений и диабетической комы (примерно 1–4 %) [3, 4].
Учитывая тот факт, что СД2, как правило, возникает на фоне метаболического синдрома и сочетается с ожирением (примерно у 80 % больных), артериальной гипертензией, дислипидемией — в 50 % и ишемической болезнью сердца (ИБС) — в 30 % случаев, а также что уже в «дебюте» заболевания часто выявляется поражение сосудов нижних конечностей — у 30 %; ретинопатия — у 15 %; нейропатия — у 15 %; нефропатия — у 5 % больных, то такого рода больным требуется постоянная медикаментозная терапия каждой патологии в отдельности [5, 6]. Это, в свою очередь, обусловливает вынужденную полипрагмазию. Полипрагмазия (от «poli» — много и греческого «pragma» — предмет, вещь) в медицине означает одновременное назначение больному многих ЛП или лечебных процедур [7].
Необходимо подчеркнуть: взаимодействие лекарств (drug interaction) может быть не только желательным, используемым в терапевтических целях, но и нежелательным, и даже вредным для больного. Крайне важно учитывать, что единовременный прием 5-ти ЛП увеличивает частоту возникновения непредсказуемых лекарственных взаимодействий до 50 %, а назначение 10-ти ЛП, соответственно, до 100 %. В этой связи возрастает и риск развития побочных действий ЛП, достигая 10 % при приеме 6–10-ти ЛП, 28 % при назначении 11–15-ти ЛП и 54 % в случае применения более 16-ти ЛП [5, 8]. Исходя из этого, актуальность темы полипрагмазии неоспорима.
В связи с вышеприведенными обстоятельствами проблема взаимодействия ЛП (физико-химического, фармакокинетического, фармакодинамического) рассматривается, как один из наиболее сложных вопросов, стоящих на сегодняшний день перед клинической фармакологией, а нерациональное комбинированное применение лекарственных средств является значимой проблемой медицины в целом. При этом тот факт, что ввиду мощного прорыва в фармакологии практическая медицина на современном этапе своего развития располагает огромным числом ЛП, без сомнений, обусловливает дополнительные трудности в выборе схемы эффективной фармакотерапии того или иного заболевания и накладывает на врача дополнительную долю ответственности за предвидение возможного взаимодействия выбранных им средств в каждом отдельно взятом клиническом случае.
Целью настоящей работы явился анализ рациональности и эффективности фармакотерапии СД2 в условиях стационара; выявление частоты полипрагмазии и определение причин этого явления.
Материалы и методы
Был проведен ретроспективный анализ историй болезни 61 пациента обоего пола с СД2 и метаболическим синдромом, проявляющимся алиментарно-конституциональным ожирением, артериальной гипертензией, дислипидемией. Возраст больных составлял от 40 до 60 лет. Индивидуальная непереносимость ЛП в анамнезе у наблюдаемых больных не встречалась. Изучены схемы фармакотерапии, уровень гликемии натощак и показатели липидограммы в динамике.
Результаты и их обсуждение
В первую очередь нами анализировалась непосредственно сама стратегия лечения больных СД2. Были зафиксированы следующие схемы фармакотерапии и соответствующая им частота назначения:
1) препараты сульфонилмочевины+бигуаниды — 34,4 %;
2) препараты сульфонилмочевины — 24 %;
3) препараты сульфонилмочевины+инсулинотерапия — 18 %;
4) бигуаниды — 9,8 %;
5) инкретиномиметики — 8 %;
6) препараты сульфонилмочевины+бигуаниды+инкретиномиметики — 3,3 %;
7) препараты сульфонилмочевины+инкретиномиметики — 1,6 %;
8) бигуаниды+инкретиномиметики — 1,6 %;
Таким образом, на этом этапе работы было отмечено, что большинство больных получали комбинацию препаратов сульфонилмочевины с бигуанидами. Такое сочетание рекомендовано в случае неэффективности контроля гликемии при монотерапии бигуанидами или препаратами сульфонилмочевины, поскольку данные ЛП воздействуют как на различные звенья патогенеза СД2, так и на рецепторы. Но необходимо помнить, что, исходя из патогенетической роли инсулинорезистентности в развитии СД2 у больных с ожирением, таким пациентам назначение препаратов сульфонилмочевины (то есть стимулирующих секрецию инсулина) не обосновано и лишь усиливает имеющуюся гиперинсулинемию. Этим больным, прежде всего, показано лечение бигуанидами, устраняющими инсулинорезистентность, восстанавливающими нормальную чувствительность к инсулину печени, жировой и мышечной тканей [6, 7]. Однако бигуаниды в монотерапии и в сочетании с инкретиномиметиками были назначены лишь в 11,4 % рассмотренных случаев.
Безусловно, основным индикатором эффективности той или иной фармакотерапии СД2 является достижение целевого уровня гликемии. Полученные нами результаты свидетельствовали о следующем: у 62,5 % больных наблюдалась тенденция к снижению уровня глюкозы в крови, однако эффективное уменьшение гликемии до нормальных значений регистрировалось только у 25 % пациентов, а в 12,5 % случаев значимого эффекта в отношении показателя гликемии зарегистрировано не было. На наш взгляд, приведенные данные свидетельствуют о недостаточной эффективности выбираемой схемы фармакотерапии СД2, требующей корректировки.
Принимая во внимание множество доказательств, что высокая концентрация инсулина в крови тесно связана с развитием гиперлипидемии (за счет атерогенных фракций холестерина (ХС), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)) и является фактором быстрого прогрессирования ИБС и высокой смертности от сердечно-сосудистой патологии, в дальнейшем мы обратились к анализу показателей липидограмм больных в динамике (характер изменения параметров в конце стационарного лечения по сравнению с исходным уровнем). Нами было зафиксировано:
1. липопротеины очень низкой плотности: снижение наблюдалось у 37,5 %, эффективное снижение до нормальных значений — 62,5 % больных;
2. ЛПНП: снижение регистрировалось у 50 %, эффективное снижение до нормальных значений — 50 % пациентов;
3. ХС: уменьшение уровня отмечалось у 50 % больных, эффективное снижение до нормальных значений — 37,5 %, повышение относительно исходного уровня — 12,5 % (следует отметить, что эти пациенты и не получали соответствующей гиполипидемической терапии);
4. индекс атерогенности: уменьшался у 50 % больных, эффективно снижался до нормальных значений в 50 % случаев.
Важно подчеркнуть, что статины рекомендуются большинству больных СД2 (за исключением редких случаев, когда индивидуальный риск сосудистых осложнений достаточно низок). В настоящее время нет оснований выделять какой-либо пороговый уровень ХС или ЛПНП как критериев для превентивного назначения соответствующей терапии больным СД2, однако, гиполипидемическая терапия абсолютно показана, если, несмотря на соблюдение диеты, уровень ХС и ЛПНП превышает >5,5 ммоль/л и 3,5 ммоль/л, соответственно. Целью терапии является достижение уровня ЛПНП <2,6 ммоль/л. Для больных с сочетанием СД2 и ишемической болезнью сердца оптимальным уровнем ЛПНП считается <1,8 ммоль/л. Наиболее целесообразно при СД2 назначение гиполипидемических ЛП из группы статинов. Их применение безопасно и существенно снижает риск сердечно-сосудистых осложнений, поэтому должно занимать, по меньшей мере, такое же место, как контроль уровня глюкозы в крови и контроль АД [9, 10].
В нашем исследовании очевидная дислипидемия с начальным уровнем ХС>5,5 ммоль/л и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)>3,5 ммоль/л была зарегистрирована у 42 человек (68,8 %), однако соответствующая терапия (статинами) была назначена лишь половине больных (21 человеку). При этом в 5,5 % случаев статины назначались при нормальном уровне ХС, что, без сомнений, неоправданно вносило свой вклад в формирование полипрагмазии.
Нами были выявлены и другие недостатки в назначении ЛП больных СД2: в 6,5 % случаев были назначены 2 препарата сульфонилмочевины (безусловно, с позиций фармакодинамики это нецелесообразно, поскольку во взаимодействие с рецепторами вступает только один из этих ЛП); при уровне гликемии >8 ммоль/л (у 39 человек), лишь 28,2 % (11 больных) получали ЛП инсулина, зато 4 пациента с уровнем гликемии <8 ммоль/л получали таковые; гипотензивную терапию получали лишь 19,7 % больных. Особым образом необходимо отметить нерациональное и бесконтрольное назначение полярной смеси: из 61 больного назначалась 53 человек (87 %). Кроме того, при лечении клиническая эффективность проводимой терапии оценивалась недостаточно: записи в картах не всегда мотивировали выбор рекомендуемых ЛП, в течение длительного времени назначались одни и те же лекарственные средства, несмотря на недостаточный клинический эффект или даже его отсутствие.
В целом, 1–2 препарата назначались в 3,2 % случаев, 3 препарата назначалось 9,8 % больных, 4 препарата назначалось 21 % больных, 5 препаратов — 21 %, 6 препаратов — 24,2 %, 7 препаратов — 13 %, 8 препаратов-3,2 %, 9 препаратов — 3,2 %, >10 препаратов-1,6 % больных. Таким образом, частота полипрагмазии (единовременное назначение ≥5 ЛП минимум на 3-ое суток) составила 66,2 %.
Поиск причин полипрагмазии позволил установить, что данные явления обусловлены отсутствием углубленных знаний механизмов действия ЛП, вызываемых ими побочных эффектов и, как следствие, назначением необоснованных сочетаний препаратов. Важно отметить, что практически во всех рассмотренных нами случаях (за исключением наличия у больных нескольких заболеваний, требующих отдельного лечения и соответственно политерапии), знание механизмов действия назначаемых ЛП позволило бы избежать явления полипрагмазии, а количество назначаемых препаратов сократить до 3–4.
Заключение
Анализ общих механизмов развития СД2 и его микро- и макрососудистых осложнений позволяет сделать вывод о том, что корректного лечения данного заболевания можно достигнуть, назначив всего несколько ЛП: адекватный сахароснижаюший препарат (если углеводный обмен не коррегируется диетой), антигипертензивный препарат (предпочтительнее ингибитор АПФ) и гиполипидемический препарат (при наличии гиперлипидемии). Только в редких случаях (например, при наличии тяжелой сопутствующей патологии, в том числе при тяжелом течении артериальной гипертензии, требующей назначения комбинации двух, трех или более ЛП из разных групп) оправдано назначение большего количества ЛП. Во всех остальных случаях полипрагмазия наносит существенный вред как здоровью больного, так и репутации врача, назначившего «груду» лекарств, а также наносит и экономический вред, вынуждая больного тратить огромные средства на приобретение ненужных ЛП. Практикующему врачу крайне важно иметь представление об основных механизмах лекарственного взаимодействия, так как во многих случаях потенциальное взаимодействие можно предупредить на основе знаний о ЛП.
Резюмируя изложенное, следует указать, что, с одной стороны, полипрагмазия является реально существующей и значимой проблемой в современной медицине, а, с другой стороны, частота ее встречаемости является важным индикатором качества работы любого лечебного учреждения, особенно если низкая степень выраженности этого явления сочетается с высокими показателями эффективности проводимой фармакотерапии. Нам не обойтись без лекарств, поэтому крайне важно знать правила лекарственной безопасности. Следует помнить, что любое назначение ЛП должно быть мотивировано, рационально и целесообразно. Учет этих обстоятельств может существенно улучшить уровень клинико-фармакологической реабилитации больных, в том числе и с СД2.
Литература:
1. Hemmingsen B., Lund S. S., Gluud C., Vaag A., Almdal T., Hemmingsen C., Wetterslev J. Targeting intensive glycaemic control versus targeting conventional glycaemic control for type 2 diabetes mellitus // Cochrane Database Syst. Rev. — 2011. — № 6: CD008143. DOI: 10.1002/14651858.CD008143.pub2. [PubMed]
2. Дедов И. И. Сахарный диабет: развитие технологий в диагностике, лечении и профилактике (пленарная лекция) // Сахарный диабет. — 2010. — № 3 (48). — С. 6–13.
3. Полозова Л. Г. Терапия сахарного диабета 2-го типа: эффективность, доказанная временем // Международный эндокринологический журнал. — 2013. — № 4 (52) –С. 57–62.
4. Gerstein H. C., Miller M. E., Byington R. P., Goff D. C., Bigger J. T., Buse J. B., Cushman W. C., Genuth S., Ismail-Beigi F., Grimm R. H., Probstfield J. L., Simons-Morton D. G., Friedewald W. T. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. — 2008. — № 358 (24). — Р. 2545–2559. DOI: 10.1056/NEJMoa0802743. [PubMed]
5. Терещенко И. В., Грачёва Ю. А., Каюшев П. Е. Вынужденная постоянная полипрагмазия и риск побочных реакций у больных сахарным диабетом типа 2 // Биомедицина. — 2010. — № 3. — С. 152–154.
6. Фонески В. Метаболический синдром: Пер. с англ. / Под ред. В. Фонески. — М.: Практика, 2011. — 272 с.
7. Шестакова М. В. Можно ли избежать полипрагмазии при инсулиннезависимом сахарном диабете? // Сахарный диабет. — 1999. — № 1. — С. 28–29.
8. Манешина О. А., Белоусов Ю. Б. Полипрагмазия и лекарственные взаимодействия у пожилых пациентов // Качественная клиническая практика. — 2008. — № 3. — С. 90–93.
9. Лякишев А. А. Применение статинов у больных сахарным диабетом типа 2. — Фарматека. — 2006. — № 3.
10. Дедова И. И., Мельниченко Г. А. Эндокринология: Национальное руководство / Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. — М.: ГЭОТАР — Медиа, 2008.
