Прогностическое значение биомаркеров в оценке эффективности терапии хронической обструктивной болезни легких (обзор литературы)
Будневский Андрей Валериевич, доктор медицинских наук, профессор
Овсянников Евгений Сергеевич, кандидат медицинских наук
Чернов Алексей Викторович, кандидат медицинских наук
Воронежская государственная медицинская академия им. Н. Н. Бурденко
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из основных причин заболеваемости и смертности, характеризуется прогрессирующим течением, не всегда положительным ответом на терапию [1–4]. Актуальность всестороннего изучения данной проблемы определяется также неоптимистичными прогнозами в отношении частоты встречаемости ХОБЛ с учетом продолжающегося воздействия факторов риска, общего постарения населения, неблагоприятной экологической ситуации [1, 3, 5–11]. Спирометрические показатели, широко использующиеся в диагностике ХОБЛ, оценке эффективности терапии, не позволяют в полной мере отразить непростое взаимодействие патологических процессов при данном заболевании на клиническом, патофизиологическом и биохимическом уровнях [12, 13]. Решение этой проблемы имеет первостепенное значение для улучшения ситуации в клинической практике, разработке новых лекарственных препаратов. Первым шагом в этом направлении стало развитие и утверждение нескольких оценочных показателей. Наиболее широко используются индекс BODE (индекс массы тела, обструкция дыхательных путей, одышка, и объем выполняемой нагрузки) [14], индекс АDО (возраст, одышка, обструкция дыхательных путей) [15] и индекс DOSE (одышка, обструкция дыхательных путей, курение, частота обострений) [16]. Тем не менее, эти индексы основываются только на клинических и функциональных параметрах, не принимая во внимание патогенез ХОБЛ на молекулярном и генетическом уровне [17].
На протяжении последних нескольких лет наблюдается растущий интерес к биомаркерам при ХОБЛ. Согласно определению Европейского респираторного общества к биомаркерам относятся любые вещества или биологический материал (клетки, ткани), которые отражают процесс заболевания [18]. В это определение не включены показатели функциональных или визуализирующих методов диагностики, а термин процесс заболевания не совсем точно определен, и не понятно отражает ли он патоморфологический или клинический аспект заболевания. Клиническая значимость биомаркеров определяется следующими характеристиками: 1) специфичность и воспроизводимость; 2) обеспечение новой информацией, которая не может быть получена при помощи других более простых методов; 3) связь с клиническими исходами, такими как смертность и частота госпитализации. Кроме того, важно наличие данных рандомизированных контролируемых исследований, в которых показано, что биомаркеры подвержены изменениям в результате лечения заболевания [19, 20].
Целью настоящего обзора является обобщить имеющиеся в настоящее время данные о возможной роли системных биомаркеров в оценке эффективности терапии ХОБЛ.
По этому вопросу в доступной литературе встречаются результаты только нескольких исследований. В небольшом контролируемом рандомизированном исследовании, включавшем 42 больных ХОБЛ легкой и средней тяжести, Sin и соавторы показали, что назначение ингаляционного глюкокортикостероида (ИГКС) флутиказона и пероральных глюкокортикостероидов (ГКС) в течение двух недель сопровождается снижением уровня С-реактивного белка (СРБ) в плазме крови на 50 % и 60 %, соответственно, в сравнении с плацебо. Дополнительные восемь недель приема ИГКС в высоких дозах приводят к снижению СРБ еще на 29 % [21]. В том же исследовании было показано, что при назначении флутиказона снижается уровень интерлейкина-6 и моноцитарного хемоатрактантного белка-1 (MCP-1), но не до статистически значимого уровня [21]. Последующее исследование этой же группы больных показало, что под действием кортикостероидов происходит уменьшение концентрации системных цитокинов. Уровни ФНО-α и интерферон-гамма-индуцированного белка-10 (IP-10) снижались в одинаковой степени вне зависимости от способа введения ГКС — перорального или ингаляционного [22]. Однако, в более крупном рандомизированном контролируемом исследовании с участием 224 пациентов с ХОБЛ, проводимом несколькими годами позже, та же группа исследователей не смогла показать какого-либо влияния флутиказона, отдельно или в комбинации с β2-агонистом длительного действия сальметеролом, на уровень СРБ или интерлейкина-6 в сыворотке крови [23]. При этом было выявлено значимое снижение уровня более специфичного для легких биомаркера — сурфактантного протеина-D (SP-D) — под влиянием флутиказона и комбинации флутиказона и сальметерола по сравнению с плацебо. Флутиказон снижал уровень SP-D на 7,3 (межквартильный интервал 1,1–22,8) нг/мл (р=0,016 по сравнению с плацебо), а под влиянием комбинации флутиказона и сальметерола наблюдалось уменьшение уровня SP-D на 12,3 (0,4–28,4) нг/мл (р=0,002 по сравнению с плацебо). В дальнейшем была показана связь такого снижения SP-D с улучшением ОФВ1 и связанного со здоровьем качества жизни по данным опросника Saint George's Respiratory Questionnaire (р=0,002) [23]. Это позволило предположить, что изменения в уровнях специфичного для легких системного биомаркера может иметь важное клиническое значение.
Влияние системных кортикостероидов на уровень SP-D был подтвержден в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие 89 больных ХОБЛ, получавших 20 мг/сут преднизолона в течение 4 недель [24]. Lomas и соавторы показали, что назначение преднизолона привело к значительному снижению сывороточных уровней SP-D через 4 недели, с 126,0 до 82,1 нг/мл (р<0,001), при этом снижение дозы ГКС сопровождалось нарастанием концентрации указанного биомаркера и его возвращением к исходному уровню через 2 недели после прекращения терапии. Интересно, что эти изменения имели место в отсутствие каких-либо колебаний в значениях постбронходилатационного ОФВ1 [24]. В другом исследовании той же группы больных было продемонстрировано значительное снижение уровня хемокинового лиганда-18 (ССL-18) спустя 4 недели лечения преднизолоном — с 137 до 98 нг/мл (р<0,001 по сравнению с плацебо) [25]. Результаты этих исследований свидетельствуют, что указанные биомаркеры могут иметь важное значение для оценки ответа на противовоспалительное лечение, что требует дальнейшего подтверждения.
Длительно назначаемая противовоспалительная терапия у больных ХОБЛ ожидаемо может сопровождаться изменениями уровней системных воспалительных биомаркеров. В предварительном 4-недельном исследовании эффективности рофлумиласта, перорального ингибитора фосфодиэстеразы-4, было показано снижение уровня ФНО-α в крови, а также уменьшение выраженности нейтрофильного и эозинофильного воспаления в мокроте в отсутствии какого-либо эффекта на сывороточные уровни E-селектина [26]. Однако, более крупное исследование продолжительностью около одного года не доказало влияние этого препарата на системное воспаление, оцениваемое по уровню СРБ в сыворотке крови, несмотря на улучшение ОФВ1 и снижение частоты тяжелых обострений ХОБЛ [27].
В небольшом рандомизированном контролируемом исследовании оценивалось влияние правастатина на физическую активность пациентов с ХОБЛ [28]. У больных, получавших правастатин, отмечалось значительное увеличение физической активности по сравнению с группой плацебо. Кроме того, наблюдалось снижение уровня высокочувствительного СРБ ниже первоначальных значений у 42 из 53 пациентов (79 %), получавших правастатин. У этих пациентов наблюдалось значительное улучшение времени выполнения нагрузок по сравнению с теми, у которых снижения высокочувствительного СРБ не отмечалось [28], что свидетельствует о возможной роли этого биомаркера в оценке ответа на лечение у больных с ХОБЛ.
Вторая фаза клинического исследования инфликсимаба, представляющего собой моноклональные антитела к ФНО-α, не смогла продемонстрировать какую-либо клинически значимую пользу у пациентов с умеренной и тяжелой ХОБЛ [29]. В последующем анализе широкого набора показателей воспаления в этой группе, Loza и соавторы выявили повышенные уровни 25 сывороточных биомаркеров у пациентов с ХОБЛ, в том увеличение титра лиганда CD-40, мозгового нейротрофического фактора, эпидермального фактора роста, белков острой фазы [30]. Повышение уровней этих биомаркеров, как правило, не зависело от тяжести заболевания, курения, возраста и клинического фенотипа, в то время как назначение инфликсимаба не оказывало какого-либо существенного влияния на системное воспаление [30]. Таким образом, требуются дальнейшие более крупные исследования системных биомаркеров в качестве предикторов эффективности терапии ХОБЛ с учетом выраженного системного воспалительного компонента этого заболевания.
Литература:
1. Белевский А. С., ред. пер. с англ. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2011 г.). М.: Российское респираторное общество; 2012.
2. Пашкова О. В., Разворотнев А. В., Будневский А. В., Лукашев В. О. Модель клинического течения хронической обструктивной болезни легких. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2010; 1: 209–13.
3. Прозорова Г. Г., Будневский А. В., Волкорезов И. А., Пашкова О. В. Системный подход к оценке особенностей клинического течения хронической обструктивной болезни легких у больных остеопорозом. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2010; 2: 321–26.
4. Провоторов В. М., Перевеева И. М., Перфильева М. В., Овсянников Е. С. Качество жизни больных с хронической обструктивной болезнью легких и приобретенным андрогенодефицитом. Журнал теоретической и практической медицины. 2010; 3: 489.
5. Будневский А. В., Прозорова Г. Г., Бурлачук В. Т., Пашкова О. В., Лукашев В. О. Возможности комбинированной терапии при тяжелой хронической обструктивной болезни легких. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2010; 4: 34–8.
6. Волкорезов И. А., Будневский А. В., Прозорова Г. Г. Системный анализ клинического течения хронической обструктивной болезни легких у больных с остеопорозом. Вестник новых медицинских технологий. 2010; 1: 29–31.
7. Семенкова Г. Г., Провоторов В. М., Овсянников Е. С. Исследование кашля, вызванного гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, с применением методов туссографии и спектральной туссофонобарографии. Пульмонология. 2006; 6: 56–61.
8. Будневский А. В., Трибунцева Л. В., Яковлев В. Н., Земсков А. М., Бисюк Ю. В. Оптимизация амбулаторно-поликлинической помощи больным хронической обструктивной болезнью легких. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2012; 2: 464–68.
9. Провоторов В. М., Малыш Е. Ю., Овсянников Е. С. Анализ вариабельности сердечного ритма у больных ХОБЛ и вентральными грыжами. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2011; 3: 564–66.
10. Алтухова Ю. В., Бурлачук В. Т., Трибунцева Л. В., Будневский А. В. Роль компьютерного регистра в оценке эффективности управления лечебно-диагностическим процессом у больных хронической обструктивной болезнью легких. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2013; 3: 618–21.
11. Алтухова Ю. В., Трибунцева Л. В., Будневский А. В., Яковлев В. Н., Земсков А. М. Клиническая эффективность вакцинации больных хронической обструктивной болезнью легких в общей врачебной практике (семейной медицине). Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2012; 2: 522–25.
12. Agusti A., Calverley P. M., Celli B.Characterisation of COPD heterogeneity in the ECLIPSE cohort. Respir. Res. 2010; 11: 122.
13. Agusti A., Sobradillo P., Celli B. Addressing the complexity of chronic obstructive pulmonary disease: from phenotypes and biomarkers to scale-free networks, systems biology, and medicine. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011; 183: 1129–37.
14. Celli B. R., Cote C. G., Marin J. M. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med. 2004; 350: 1005–12.
15. Puhan M. A., Garcia-Aymerich J., Frey M. Expansion of the prognostic assessment of patients with chronic obstructive pulmonary disease: the updated BODE index and the ADO index. Lancet 2009; 374: 704–11.
16. Jones R. C., Donaldson G. C., Chavannes N. H. Derivation and validation of a composite index of severity in chronic obstructive pulmonary disease: the DOSE Index. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009; 180: 1189–95.
17. Barnes P. J. Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Nat. Rev. Immunol. 2008; 8: 183–92.
18. Cazzola M., MacNee W., Martinez F. J. Outcomes for COPD pharmacological trials: from lung function to biomarkers. Eur. Respir. J. 2008; 31: 416–69.
19. Morrow D. A., de Lemos J. A. Benchmarks for the assessment of novel cardiovascular biomarkers. Circulation 2007; 115: 949–52.
20. Sin D. D., Vestbo J. Biomarkers in chronic obstructive pulmonary disease. Proc. Am. Thorac. Soc. 2009; 6: 543–5.
21. Sin D. D., Lacy P., York E.Effects of fluticasone on systemic markers of inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004; 170: 760–5.
22. Man S. F., Xuekui Z., Vessey R. The effects of inhaled and oral corticosteroids on serum inflammatory biomarkers in COPD: an exploratory study. Ther. Adv. Respir. Dis. 2009; 3: 73–80.
23. Sin D. D., Man S. F., Marciniuk D. D. The effects of fluticasone with or without salmeterol on systemic biomarkers of inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008; 177: 1207–14.
24. Lomas D. A., Silverman E. K., Edwards L. D. Serum surfactant protein D is steroid sensitive and associated with exacerbations of COPD. Eur. Respir. J. 2009; 34: 95–102.
25. Sin D. D., Miller B. E., Duvoix A. Serum PARC/CCL-18 concentrations and health outcomes in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011; 183: 1187–92.
26. Grootendorst D. C., Gauw S. A., Verhoosel R. M. Reduction in sputum neutrophil and eosinophil numbers by the PDE4 inhibitor roflumilast in patients with COPD. Thorax 2007; 62: 1081–7.
27. Calverley P. M., Rabe K. F., Goehring U. M. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet 2009; 374: 685–94.
28. Lee T. M., Lin M. S., Chang N. C. Usefulness of C-reactive protein and interleukin-6 as predictors of outcomes in patients with chronic obstructive pulmonary disease receiving pravastatin. Am. J. Cardiol. 2008; 101: 530–5.
29. Rennard S. I., Fogarty C., Kelsen S. The safety and efficacy of infliximab in moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 175: 926–34.
30. Loza M. J., Watt R., Baribaud F.Systemic inflammatory profile and response to anti-tumor necrosis factor therapy in chronic obstructive pulmonary disease. Respir. Res. 2012; 13: 12.
