Внутриутробное инфицирование (ВУИ) — одна из важнейших проблем современной акушерства, так как эта патология сопровождается высокой перинатальной и материнской заболеваемостью и смертностью [2, 22, 29, 36, 67, 83]. Частота ВУИ в структуре перинатальной смертности варьирует от 10 до 37,5 % [15]. К группе риска развития инфекционной патологии у матери, плода и новорожденного относится около 25 % беременных, поступающих в акушерские стационары перинатальные центры [3,47]. На развитие инфекционной патологии влияет эволюция инфекции, которая, по данным ВОЗ, становится причиной смерти в 32 % случаев [20, 53].
Хронические инфекции — основная причина различных осложнений беременности, таких как фетоплацентарная недостаточность [6, 12 46]. Беременность на фоне хронических вирусных инфекций сопровождается повышенным риском самопроизвольных выкидышей и развитием плацентарной недостаточности в 32 % случаев [11].
Перинатальные потери в 99,4 % напрямую связаны с отклонениями в течении беременности и родов. ВУИ влияет на жизнеспособность новорожденных в 88 % [26]. По данным статистики, в Российской Федерации с 2007г. ВУИ в структуре причин перинатальной смертности стабильно занимает 3–4-е места, уступая первенство лишь гипоксии, дыхательным нарушениям и врожденным порокам развития [26,29].
Важную роль в развитии осложнений при ВУИ играют фоновые соматические заболевания. Сопутствующими ВУИ состояниями являются гипоксическая, циркуляторная, тканевая гипоксия, патология спиральных артерий матки [25, 34], нарушение маточного кровообращения [36, 52].
Инфекционно-воспалительное заболевание — важная причина поражения фетоплацентарного комплекса с нарушением регуляции объема околоплодных вод и развитием много- или маловодия [32]. В последнем случае 72 % детей (в 2,4 раза больше, чем при нормальном объеме) рождаются с клиническими проявлениями ВУИ, задержкой внутриутробного развития и другими осложнениями. Известно, что много- и маловодие инфекционного генеза возникает на фоне выраженных морфологических изменений последа: при маловодии преобладают циркуляторные и дистрофические расстройства, способствующие нарушению кровообращения ФПК, при многоводии — воспалительные и дистрофические изменения, препятствующие всасыванию жидкости из амниотического пространства [32].
Особенно негативным фактором развития нарушения объема околоплодных вод являются дистрофические изменения в структурах плаценты: в 1/3 наблюдений они сопровождаются нарушением кровообращения по данным допплерометрии, в 59 % — хронической гипоксией, задержкой развития плода. Эти нарушения, по мнению авторов, за счет десквамации дистрофически измененных амниоцитов в околоплодных водах вызывают увеличение цитоза, при этом ВУИ реализуется у 46 % детей.
Развитие ВУИ зависит от состояния иммунитета [5, 14], наличия перинатальных инфекций [31, 37]. В развитии ВУИ важное место занимают инфекции, которые передаются трансплацентарным путем и вызывают серьезные заболевания плода и новорожденного. Интерес представляет TORCH-инфекция, которой обозначают синдром у новорожденных детей, клинически сходный для всех агентов, вызывающих тератогенное действие: Т — токсоплазмоз, R — rubella (краснуха), С — cytomegalia (цитомегалия), H — herpes (герпес) [16, 17, 29].
Вместе с тем выявление возбудителя той или иной инфекции у беременной далеко не всегда указывает на передачу ее плоду [23]. Так, по данным литературы, при первичной инфекции во время беременности риск передачи плоду хламидий составляет 50–70 % [8, 72], стретококков группы В — 37 % [73, 78], паровируса В19–50 % [74], вирусов цитомегалии и герпеса — 30–50 % [27, 78].
Одной из важных инфекций, представляющих угрозу инфицирования плода, является Chlamydia trachomatis(Ch. trachomatis) [17]. В большинстве стран Европы, в США за последние 10 лет отмечается рост частоты Ch.trachomatis [81, 82]. Согласно данным ВОЗ, в мире ежегодно регистрируется почти 10 млн новых случаев инфекции, вызванной Ch. trachomatis [82].
Среди беременных хламидийная инфекция встречается у 2–37 % (в среднем у 6–8 %), достигая 70 % среди пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом [61, 52]. В США хламидийная инфекция ежегодно диагностируется у 100 тыс. беременных женщин [63]. Наличие Ch. trachomatis половых путей у матери, приводит к невынашиванию беременности, мертворождения, преждевременных родов, преждевременного разрыва плодных оболочек, к развитию эндометрита и сальпингита в послеродовом периоде, а также к рождению детей с низкой массой тела [58. 69, 77].
Следует отметить, что почти все инфекции у беременных женщин протекают бессимптомно. Диагностика бессимптомных заболеваний основана на проведении скринингового исследования. Вместе с тем, как отмечают А. М. Савичева, Е. В. Шипицина [37], Г. Т. Сухих, Л. В. Ванько [43], на сегодняшний день не существует стандартов диагностики и профилактики перинатальных инфекций, нет алгоритмов диагностики и профилактики ВУИ на этапе предгравидарной подготовки и в ранние сроки беременности, не всегда оправдан скрининг инфекций у беременных, не существует взаимопонимания между акушерами-гинекологами, неонатологами, врачами лабораторной службы по вопросам диагностики и профилактики ВУИ.
В настоящее время программы скрининга основаны на определении антител к распространенным микроорганизмам и вирусам-возбудителям внутриутробных инфекций [35]. При этом учитываются не только присутствие антител, но и класс иммуноглобулинов (Ig) и авидность антител. Установлено, что для плода опасность представляет первичная инфекция у матери, то есть инфекция, впервые возникшая во время данной беременности [31, 64]. Вопрос о времени инфицированности позволяет решить определение иммуноглобулиновG или М, а также авидности IgG [12]. Обнаружение IgM служит признаком первичного инфицирования или обострения латентно протекающей инфекции, а IgG характеризует разгар заболевания и формирование иммунитета [16,17, 35]. Так, наличие IgM или одновременно иммуноглобулинов M и G свидетельствует о недавнем инфицировании матери данным микроорганизмом. Присутствие в крови матери только IgM указывает на острую фазу заболевания, а лишь IgG — на заболевание в прошлом [35,46].
Было также показано [43], что самопроизвольные выкидыши у женщин с IgG антител к фосфолипидам (АФЛ) наблюдаются чаще, чем с IgM АФЛ (в 40 %). Исследователи указывают, что в основе патофизиологического механизма, приводящего к гибели плода, лежит действие аутоантител на эндотелий сосудов, в результате чего снижается антитромботическая активность последнего, и влияние на тромбоциты, что приводит к гиперагрегации. У пациенток с ВУИ развиваются тромбозы кровеносных сосудов различной локализации, плацентарные инфаркты, фетоплацентарная недостаточность. В связи с недостаточным маточно-плацентарным кровотоком, тромбозом сосудов плаценты и нарушениям имплантации эмбриона ухудшается оксигенация и трофика плода [46]. Повреждение плаценты способствует трансплацентарному переходу материнских антител к плоду. Следует подчеркнуть, что группу риска составляют беременные, у которых отсутствуют как IgG, так и IgM. Именно у этих женщин возможно первичное инфицирование из-за отсутствия специфического иммунитета [64].
Анализ частоты инфицированности плода показал, что среди беременных серопозитивность к цитомегаловирусам (СМВ) определяется в 42–94,5 % случаев, среди новорожденных детей — почти в 2,5 % [69]. Заболеваемость детей раннего возраста зависит не столько от наличия ЦМВ в организме матери, сколько от активности инфекционного процесса в период беременности. Частота первичной ЦМВИ у женщин во время беременности не превышает 1 % [14]. ВУИ плода ЦМВ у беременных с первичным инфицированием достигает 30–50 %, при этом только у 5–18 % инфицированных детей отмечается манифестная врожденная ЦМВИ, характеризующаяся тяжелым течением и нередко заканчивающаяся летально.
В настоящее время на основании многочисленных исследований доказано, что трансплацентарное проникновение ЦМВ к плоду приводит к развитию тяжелых пороков — эмбриопатии и фетопатии. Возможен также интранатальный путь передачи инфекции во время родов при поражении шейки матки [10, 44, 40].
Следовательно, согласно последним данным, ВУИ ассоциированы с иммунными дисфункциями, возникающими в начальные сроки беременности, что указывает на возможность их использования в качестве маркеров и дополнительных предикторных факторов при создании диагностической модели для раннего прогноза вероятности развития осложнений беременности при ВУИ плода. Вместе с тем, в формировании ВУИ плода важными механизмами, по-видимому, являются предгравидарные факторы — активация процессов в организме матери, которые предопределяют активность инфекции, состояние иммунитета, молекулярно-клеточные, структурные нарушения в системе мать-плацента-плод [21]. К таким факторам можно отнести процессы протеолиза, антипротеиназную активность крови, регуляторы про- и антиангиогенеза, структурно-функциональные изменения стенок маточных артерий, сформированные до наступления беременности, нарушения которых приводят к развитию синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), являющегося острой неспецифической неконтролируемой реакцией организма в ответ на воздействие повреждающего стимула, то есть ВУИ [67]. Субклиническое состояние, негативное влияние которого реализуется через нарушение структуры и функции эндотелия сосудов, маточно-плацентарного кровотока, развития гипоксической, циркуляторной, тканевой гипоксии в системе мать-плацента-плод, может служить дополнительной информацией для оценки диагностической и прогностической значимости риска развития осложнений беременности при ВУИ плода.
В настоящее время для выявления механизмов развития ССВО используют показатели, характеризующие повреждения эндотелия; активацию лейкоцитов; внешний и внутренний пути коагуляции; нарушения фибринолиза; гиперагрегацию тромбоцитов; воздействие на систему комплемента, калликреин-кининовую систему, обмен катехоламинов и глюкокортикоидов; нарушение адекватного иммунного ответа [22]. Установлено, что в развитии ВУИ важное место занимают цитокины [7, 38]. Отмечено, что цитокины участвуют в процессах имплантации, инвазии трофобласта, децидуализации, развитии плаценты и иммунотолерантности беременности [49].
Защитная роль провоспалительных цитокинов проявляется [58], в местной защите тканей от повреждения. Течение и исход патологического процесса зависят от баланса про- и противовоспалительных цитокинов [24, 65]. Нарушения баланса в сторону повышения содержания провоспалительных цитокинов служит одним из механизмов повреждения эндотелия, синтеза антифосфолипидных антител и молекул адгезии с последующим развитием тромбофилии и плацентарной недостаточности [55]. К важным факторам, имеющим прямое отношение в механизмах формирования ВУИ плода и развитию осложнений беременности, можно отнести нарушения созревания шейки матки.
Установлено, что родовозбуждение при незрелой шейке матки связано с повышенной частотой таких осложнений со стороны матери и плода как аномалии родовой деятельности, затяжные роды, внутриутробные заболевания плода и др. [30].
В последние годы установлено, что перед родами усиливается миграция гранулоцитарных клеток в ткань шейки матки. Это приводит к усилению деградации соединительнотканного компонента шейки матки, в частности коллагена, за счет продукции тканевыми гранулоцитами протеолитических ферментов, таких как матриксные металлопротеиназы (ММР) [45, 41, 60]). Выявлено, что в тканях шейки матки при ее созревании усиливается продукция ММР-2, ММР-8 и ММР-9 [50, 68, 73]. Установлено, что ММР-2 и ММР-9, или желатиназа относятся к цинкзависимым эндопептидазам и специфически гидролизуют коллаген и эластин базальных мембран [41, 54]. Выявлено, что основными регуляторами активности ММР являются цитокины, наиболее важными из которых являются интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-8) и трансформирующий фактор роста (NGF-β) [70].
Значительное влияние на активность ММР-2 и ММР-9 оказывают децидуальные NK-клетки. NK-клетки в ранние сроки беременности, на стадии, предшествующей инвазии клеток трофобласта в материнские артерии, продуцируют сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF), фактор роста плаценты (PLGF), а также ММР. Выявлено, что децидуальные NK-клетки являются основным источником ММР-2, а также тканевого ингибитора ММР-0 (TIMP-1) [56, 57].
В ряде исследований [50, 68,] показано, что клетки трофобласта также продуцируют факторы, регулирующие процессы образования сосудов. В частности установлено, что ММР-9, TIMP-1, TIMP-2 и TIMP-3 продуцируются клетками вневорсинчатого трофобласта. Одновременно показано, что клетки ворсинчатого цитотрофобласта и инвазивного эндоваскулярного трофобласта продуцируют ММР-2, который считается ключевым регулятором инвазии [1,28, 9, 50, 68].
Необходимо отметить, что неотъемлемой частью нормального ангиогенеза является продукция ангиогенных факторов. Антиангиогенные факторы сдерживают процессы избыточной инвазии клеток трофобласта, а также являются препятствием для дальнейшего развития сосудистого русла и формирования васкуляризированных участков тканей, повергшихся патологическим изменением. Доказано, что антиангиогенные факторы характеризуются высокой специфической экспрессией на эндотелий [66]. К ним относятся, как показывают последние данные, растворимые формы тирозинкиназных рецепторов VEGF, в том числе VEGF-RI (Flt-1),VEGF-R2 (Flk-1, KDR), VEGF-R3 (Flt-4), способные связывать ростовые факторы в циркулирующей крови, замедляя или блокируя процессы ангиогенеза [71, 75].
Антиангиогенные факторы выполняют в плаценте различные функции. Избыточная продукция антиангиогенных факторов, как и недостаток плацентарных протеаз, негативно влияет на развитие беременности. Это согласуется с данными о значительной экспрессии децидуальными NK-клетками тканевых ингибиторовTIMP-1, TIMP-2 и TIMP-3 при нормальной беременности, что указывает на участие их в механизмах предотвращения отторжения эмбрионов [50]. Растворимые формы (VEGF-RI и VEGF-R2) способны блокировать ангиогенез, негативно влиять на миграцию и пролиферацию эндотелиоцитов [6]. Их экспрессия на 7–8-й неделе может приводить к неполной инвазии трофобласта и недостаточному расширению просвета, вазоспазму и повышению сосудистой проницаемости и негативно отражается на развитии эмбриона [51, 80].
Имеются сведения о том, что содержание sVEGF-RI при физиологической беременности постепенно значимо повышается до максимума к 11–14 неделям (р<0,05), а концентрация sVEGF-R2 статистически значимо снижается на 7–8-й неделях беременности с последующим возвращением к исходному уровню к 11–14-й неделям. Было показано, что VEGF взаимодействует с рецепторами VEGF-RI и VEGF-R2, тогда как рецептором для PLGFслужат только VEGF-R. В условиях экспрессии секреции VEGF и PLGF это приводит к истощению VEGF-RI и преобладанию в циркулирующей крови VEGF-R2. Одновременно предполагают, что PLGF способен замещатьVEGF в комплексе VEGF/VEGF-RI, активируя экспрессию VEGF-R2 [13].
Вместе с тем есть данные, что VEGF-R2 является центральным рецептором в ангиогенезе, несмотря на то, что его сродство к VEGF существенно ниже, чем у VEGF-RI [66, 71]. Считается, что увеличение уровня ММР и их ингибиторов в материнской циркуляции сигнализирует о проблемах беременности, интенсификации процессов протеолиза и деградации внеклеточного матрикса, коллагена, базальных мембран и деструктивных явлений, происходящих в перицеллюлярном пространстве [51, 62].
Таким образом, анализ литературы последних лет свидетельствует о важности нарушений факторов протеолиза, про- и антиангиогенных систем в патогенезе нарушений ФПК. Изменение этих показателей крови в динамике гестации в соответствии с тяжестью патологического процесса и развития перинатальных осложнений позволяют заключить о возможности их использования в качестве дополнительных предикторов доклинических проявлений нарушений в системе мать-плацента-плод у беременных с риском развития осложнений при ВУИ плода.
Накопление сведений о важности нарушений факторов протеолиза, про- и ангиогенных систем во взаимосвязи с серологическими и допплерометрическими данными в развитии осложнений у беременных с ВУИ позволяет расширить фундаментальные знания о патогенезе этого заболевания и с новых позиций взглянуть на диагностику, эффективность лечения и использовать эти данные для мониторинга родоразрешения и профилактики постнатальных осложнений у матери и плода.
Литература:
1. Авруцкая В. В., Орлов В. И., Пономарева А. Ю., Крукиер И. И., Вишина А. В. Изменения в эндотелиальной системе сосудов беременных при гестозе // Рос. вестн. акуш.-гин. — 2007. — № 1. — С. 4–6.
2. Агаажанова Е. А., Новикова С. В., Малиновская В. В. и др. К вопросу о диагностике и лечебной тактике у беременных с герпесвирусной инфекцией // Рос. вестн. акуш.-гин. — 2011. — № 4. — С. 56–59.
3. Акушерство и гинекология: Клинические рекомендации; Под ред. Е. М. Савельевой, В. Н. Серова, Г. Т. Сухих. — 3-е изд., испр. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 880 с.
4. Буданов П. В., Стрижаков А. Н. Состояние микроценоза влагалища и способы коррекции его нарушений во время беременности // Вопр. гин., акуш. и перинатол. — 2007. — Т. 6, № 5. — С. 89–95.
5. Бурлев В. А., Зайдиева З. С., Ильясова Н. А., Кан Н. Е. Варианты системного ангиогенеза у беременных с внутриутробной инфекцией плода // Вопр. гин., акуш. и перинатол. — 2011. — № 1. — С. 29–34.
6. Ванько Л. В., Сафронова В. Г., Матвеева Н. К., Сухих Г. Т. Оксидативный стресс в генезе акушерских осложнений. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — С. 64.
7. Верясов В. Н., Ванько Л. В., Сухих Г. Т. Роль Т-регуляторных клеток при беременности // Акуш. и гин. — 2010. — № 1. — С. 6–11.
8. Волкова Л., Яляутдина О., Пальцев М., Пальцева Е. Роль ангиогенеза в регуляции женской репродуктивной системы // Врач. — 2011. — № 6. — С. 18–21
9. Гранитов В. М. Герпесвирусная инфекция. — М.: Мед. книга; Н. Новгород: Изд-во НГМД, 2001. — 88 с.
10. Зиганшина М. М., Кречетова Л. В., Ванько Л. В., Ходжаева З. С., Мусиенко Е. В., Сухих Г. Т. Про- и антиангиогенные факторы в патогенезе ранних потерь беременности. Ч. 1. Особенности содержания про- и антиоксидантных сывороточных факторов в ранние сроки беременности // Акуш. и гин. — 2012. — № 3. — С.14–19.
11. Карахалис Л. Ю., Кучеров В. А., Стовбун С. В., Сафронов А. Ю. Оценка эффективности использования папавира в различных формах у пациенток репродуктивного возраста с цитомегаловирусной инфекцией // Рос. вестн. акуш.-гин. — 2011. — № 4. — С. 90–93.
12. Касина В. И. Отечественная и международная практика лечения хламидийной инфекции у беременных с позиции доказательной медицины // Гинекология. — 2010. — № 4. — С. 8–13.
13. Касина В. И., Андреева И. В., Стецюк О. У. Лечение хламидийной инфекции в гинекологии и акушерстве: Обзор современных зарубежных и российских рекомендаций // Акуш. и гин. — 2012. — № 4/1. — С. 91–98.
14. Кравчик Г. В. Диагностика и прогнозирование внутриутробной инфекции: современные возможности и перспективы // Акуш. и гин. — 2008. — № 2. — С. 10–12.
15. Лекарственные средства в акушерстве и гинекологии; Под ред. акад. РАМН В. Н. Серова, акад. РАМН Г. Т. Сухих. — М., 2010. — 312 с.
16. Ломова Н. А., Орджоникидзе Н. В., Ванько Л. В. Синдром системного воспалительного ответа и беременность //Акуш. и гин.– 2012.– № 1.– С. 23–27.
17. Макацария А. Д., Бицадзе В. О., Акиньшина С. В. Синдром воспалительного ответа в акушерстве:Уч. пособие для врачей.– М.: МИА, 2006.– С.18–19.
18. Милованов А. П., Кириченко А. К. Клиническая, ультразвуковая и морфологическая характеристика хронической плацентарной недостаточности // Арх. пат. — 2010. — № 1. — С. 3–6.
19. Павлов К. А., Дубова Е. А., Щеголев А. И. Фетоплацентарный ангиогенез при нормальной беременности: роль сосудистого эндотелиального фактора роста // Акуш. и гин. — 2011. — № 3. — С. 11–16.
20. Подзолкова Н. М., Скворцова М. Ю., Мельникова Н. И., Острейков И. Ф. Внутриутробная инфекция: современное состояние проблемы // Акуш. и гин. — 2009. — № 3. — С. 27–32.
21. Посисеева Л. В., Сотникова Н. Ю., Анциферова Ю. С., Дорофеева Н. К. Регуляция протеолитической активности и периферических нейтрофилов у первобеременных женщин в процессе подготовки организма к родам // Акуш. и гин. — 2011. — № 5. — С. 29–32.
22. Прилепская В. Н., Быковская О. В. Уреаплазменная инфекция в акушерстве и гинекологии — современный взгляд на проблему // Акуш. и гин. — 2007. — № 2. — С. 21–23.
23. Пустотина О. А., Бубнова Н. И., Ежова Л. С., Младковская Т. Б. Клинико-морфологическая характеристика фетоплацентарного комплекса при много- и маловодии инфекционного генеза//Акуш. и гин. — 2008. — № 2. — С. 19–23.
24. Савельева Г. М., Бучеренко Е. Ю., Панина О. Б. Предгравидарные нарушения маточного кровотока у пациенток с преждевременными родами в анамнезе // Акуш. и гин. — 2012. — № 4/1. — С. 42–47.
25. Савичева А. М., Шипицына Е. В. Перинатальные инфекции: проблемы и пути решения // Акуш. и гин. — 2009. — № 3. — С. 33–38.
26. Серебренникова С. Н., Семинский И. Ж. Роль цитокинов в воспалительном процессе // Сиб. мед. журн. — 2008. — № 6. — С. 5–8.
27. Соболева Г. М., Сухих Г. Т. Семейство матриксных металлопротеиназ: общая характеристика и физиологическая роль // Акуш. и гин. — 2007. — № 1. — С. 5–8.
28. Соколов Д. И., Колобов А. В., Лесничия М. В. и др. Выраженность процессов ангиогенеза и апаптоза на разных этапах развития плаценты // Рос. иммунол. журн. — 2008. — Т.2, № 2–3. — С. 296–300.
29. Сухих Г. Т., Ванько Л. В. Иммунные факторы в этиологии и патогенезе осложнений беременности // Акуш. и гин. — 2012. — № 1. — С. 128–136.
30. Сухих Г. Т., Соболева Г. М. Семейство матриксных металлопротеиназ: общая характеристика и физиологическая роль // Акуш. и гин. — 2007. — № 1. — С. 5–8.
31. Тезиков Ю. В., Липатов И. С. Прогнозирование и диагностика тяжелых форм плацентарной недостаточности // Акуш. и гин. — 2012. — № 1. — С. 35–42.
32. Усова А. В., Соколова Т. М., Позднякова И. М., Кононова Н. Б. Состояние иммунной системы во II триместре беременности у женщин с ее невынашиванием и на фоне его коррекции // Рос. вестн. акуш.-гин. — 2012. — № 1. — С. 13–16.
33. Bates D. O. Vascular endothelial growth factor and vascular permeability // Cardiovasc. Res. –2010. — Vol. 87. — P. 262–271.
34. Dubick A., Fransson E., Centini E. et al. Pro-inflammatory and anti- inflammatory cytokines in human preterm and term cebrical ripening // J. Reprod. Immunol. — 2010. — Vol. 84. — P. 176–185.
35. Forbes K., Westrood M. Maternal groroth factor regulaxion of human placenta development and fetal groroth // J. Endocrinol.– 2010.– Vol. 207. — P. 18-
36. Jian L., Mu X., Wu W. Comparison study on trans vaginal ultrasonographic measurement an cytokine in prediction of the cervical ripening and the onset time of term labor//Zhonghna Fu., Chan Ke Za Zhi.– 2002.– Vol.37, № 12. — P.708–711.
37. Kaokunte S. S., Mselle N. F., Norris W. E. et al. Vascular endothelial growth factor C facilitates immune tolerance and endovascular activity of human uterine NK-cells at the maternal-fetal interface // J. Immunol. — 2009. — Vol. 182. — P. 4085–4092.
38. Land J. A., Van Bergen J. A. M., Moore S. A., Postma M. J. Epidemiology of Chlamydia trachomanis infection in women and the cost-effectiveness of screening // Human. Reproduction Update. — 2910. — Vol. 16, № 2. — P. 189–204.
39. Macaluso M., Wriht-Schnapp T. J., Chandra A. et al. A public health focus on infertility prevention, detection and management // Fertil. Steril. — 2010. — Vol. 93, № 16. — P. 1–10.
40. Messerli M., May K., Hansson S. R. et al. Feto-maternal interactions in pregnancies: Placental mieroparticeles activate periplural blood minicytes // Placenta. — 2010. — Vol. 31. — P.106–112.
41. Naruse K., Lach G. E., Innes B. et al. Locakization of matrix metalloproteinase (MMP)-2, MMP-9 and tissue inhibitors for MMPs (TIMPs) in uterine natural killer cells in early human pregnancy// Hum. Reprod.– 2008.– Vol.23.– P.1–9.
42. No authors listed. CDC Grand Rounds: Chlamydia // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. — 2011. — Vol. 60, № 3. — P. 370–373.
