В данной статье рассматривается одна из самых актуальных проблем на сегодняшний день — развитие нежелательных лекарственных реакции, возникающих при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов.
Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные средства, нежелательные лекарственные реакции, осложнения, профилактика.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — важнейший инструмент анальгетической терапии. Комбинация обезболивающего, противовоспалительного и жаропонижающего действия определяет очевидное преимущество этих препаратов по сравнению с другими анальгетиками, такими как парацетамол и опиоиды. НПВП особенно необходимы пациентам с хронической болью, страдающим распространенными ревматическими заболеваниями — остеоартрозом (ОА), ревматоидным артритом (РА), серонегативными спондилитами (ССА) и дорсалгией [1, 11, 12].
К сожалению, НПВП могут вызывать серьезные осложнения, прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и сердечно-сосудистой системы (ССС). Эта патология относится к класс-специфическим побочным эффектам, в большей или меньшей степени характерна для всех НПВП и связана с их влиянием на синтез эйкозаноидов (метаболитов арахидоновой кислоты) — простагландинов, простациклина и тромбоксана А2. К важнейшим осложнениям относятся так называемая НПВП-гастропатия (патология верхних отделов ЖКТ, проявляющаяся клинически выраженными язвами, кровотечением и перфорацией) и кардиоваскулярные катастрофы (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и внезапная коронарная смерть) [1, 2, 11, 12, 13]. Наибольшее практическое значение среди данных осложнений имеет НПВП-ассоциированная гастропатия. Принимая во внимание широкое использование НПВП, это серьезная медицинская и социальная проблема. Например, желудочно-кишечные кровотечения, требующие специального лечения, развивается у 0,5–1 % больных, регулярно принимающих НПВП, а симптоматические язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки — примерно у 5 %. Тяжелые осложнения со стороны ЖКТ нередко служат причиной гибели больных с РЗ. Каждый 10-й больной с НПВП-гастропатией, у которого развивается кровотечение, и каждый 3-й больной с перфорацией ЖКТ погибают. Согласно данным НИИР РАМН (1996–2000 гг.) [4], среди 6103 первичных больных с различными РЗ, принимавших НПВП, язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки при проведении фиброгастродуоденоскопии выявлены у 763 (12,5 %). К побочным эффектам НПВП относится и диспепсия, ассоциированная с приемом НПВП, — спектр неприятных ощущений со стороны верхних отделов ЖКТ (боль, ощущение тяжести, тошнота) при отсутствии повреждения слизистой оболочки [5]. Поскольку методы оценки диспепсии существенно различаются, точных данных о распространенности этой патологии нет. Различные неприятные ощущения со стороны ЖКТ возникают у 10–40 % больных, регулярно принимающих НПВП, причем примерно в 10 % случаев диспепсия является причиной отказа от лечения НПВП [5, 17, 18].
Нефротоксичность является второй по значимости группой нежелательных лекарственных реакций НПВП, которая развивается вследствие системного неселективного подавления синтеза простагландинов, что приводит к сужению просвета сосудов и снижению почечного кровотока. В результате быстро развивается ишемия почек, снижается скорость клубочковой фильтрации и объема диуреза. Происходит нарушение водно-электролитного обмена, из-за чего возникает задержка воды в организме, появляются отеки, гипернатриемия, гиперкалиемия, растет уровень креатинина в сыворотке, повышается артериального давления.
Гепатотоксичность при приеме НПВС проявляется редко. По разным оценкам в 1–4 % случаев наблюдается бессимптомное умеренное повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАТ, АсАТ).
Механизм действия НПВП
Главным фактором, определяющим действие НПВС, является их способность угнетать синтез простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Простагландины участвуют в нарушении микроциркуляции, развитии отека, повышают болевую чувствительность и гипертермию. Тромбоксан, в свою очередь, является мощным фактором агрегации тромбоцитов. Патологический эффект простагландинов усиливают свободные радикалы, которые образуются при ферментном окислении арахидоновой кислоты и повреждении клеточных мембран [5, 6, 7, 8].
Роль обеих изоформ циклооксигеназы (ЦОГ-1, ЦОГ-2) в превращениях арахидоновой кислоты в нормальных и патологических условиях различна. Так, ЦОГ-1 постоянно присутствует в тканях, и с ее участием образуются простагландины, выполняющие протективные функции в слизистой оболочке желудка, эндотелии, регулирующие почечный кровоток. С ингибированием ЦОГ-1 и снижением регулирующих физиологических эффектов ПГ связаны побочные действия НПВС [4, 8].
ЦОГ -2 играет роль структурного фермента только в некоторых органах: головной мозг, почки, репродуктивная система женщин. Экспрессия ЦОГ-2 увеличивается под влиянием иммунных медиаторов, принимающих участие в развитии воспаления. В результате увеличивается продукция провоспалительных простагландинов, потенцирующих активность медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, брадикинина), раздражающих болевые рецепторы в очаге воспаления, способствующих пролиферации и деструкции тканей. В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ — 2.
Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен (для мелоксикама — 0,33, для диклофенака — 2,2, для теноксикама — 15, для пироксикама — 33, для индометацина — 107) [4, 7, 9, 15].
Факторы риска развития осложнений при приеме НПВП
Очевидно, что большая часть серьезных осложнений, связанных с приемом НПВС, возникает у лиц, имеющих генетическую предрасположенность. Опасность развития угрожающей жизни патологии ЖКТ и ССС намного выше при наличии определенных факторов риска, поэтому их учет составляет основу для планирования рациональной профилактики.
Факторы риска возникновения гастропатии: 1) возраст старше 60 лет; 2) гастриты или инфицирование H. Pylori, язвенная болезнь в анамнезе; 3) алкоголизм, курение; 4) длительность лечения; 5) высокие дозы НПВС; 6) сопутствующие заболевания; 7) применение кортикостероидов или антикоагулянтов.
Прежде всего необходимо помнить о неравноценности различных факторов риска: одни из них ассоциируются с относительно умеренной, а другие — с высокой вероятностью развития осложнений; именно последние имеют наибольшее значение при планировании стратегии применения НПВП в каждом конкретном случае. Соответственно, наименьшей опасность лекарственной патологии будет у пациентов, у которых отсутствуют факторы риска. Такая зависимость четко доказана для ЖКТ-осложнений: число эпизодов кровотечений, клинически выраженных язв и перфораций составляет у больных в группах высокого риска около 2–4 на 100 пациентов/лет, в группах низкого риска — <0,5 на 100 пациентов/лет [2, 11, 12].
Сравнение основных эффектов различных НПВП
1. Противовоспалительный эффект: индометацин>флурбипрофен>диклофенак>пироксикам>кетопрофен>напроксен> фенилбутазон>ибупрофен>натрия метамизол>АСК.
2. Анальгезирующий эффект: кеторалак>диклофенак>индометацин>флурбипрофен>натрия метамизол>пироксикам>напроксен>ибупрофен>фенилбутазон>АСК>кетопрофен.
3. Жаропонижающий эффект: диклофенак >пироксикам>Натрия метамизол>индометацин>напроксен>ибупрофен> >фенилбутазон>аспирин.
На сегодняшний день мы можем говорить о том, что среди неселективных НПВС наименьший риск развития ЖКТ- осложнений показан для диклофенака, ибупрофена и ацеклофенака, при этом диклофенак демонстрирует наилучшую суммарную переносимость, поскольку достоверно реже вызывает диспепсию [4, 7, 8].
Профилактика гастропатии при приеме НПВС
1. Антагонисты Н2: ранитидин 2–6 мг на кг в сутки в 2 приема, фамотидин 0,3–0,6 мг на кг однократно вечером (уровень доказательности В).
2. Ингибиторы протонового насоса: омепрозол 10 мг 1 раз в сутки, ланзопрозол 10–30 мг 1 раз в сутки, рабепрозол 20 мг (уровень доказательности А).
3. Мизопростол 200–400 мг.
Улучшение переносимости НПВС: 1) прием препаратов во время еды или после, запивая большим количеством воды; 2) использование кишечнорастворимых форм; 3) создание новых препаратов (Нитрофенак); 4) использование минимально эффективных доз; 5) применение комбинированных препаратов: АСАМИ (АСК + сукральфат), Артротек (диклофенак + мизопростол).
Заключение
Не существует одного какого-либо лучшего НПВП. Для каждого больного надо подбирать тот препарат, который будет наиболее эффективным и будет им лучше всего переноситься. Этот препарат не рекомендуется менять до тех пор, пока он проявляет свое действие и пока нет побочных явлений.
Литература:
1. Яхно НН, Кукушкина МЛ, редакторы. Боль (практическое руководство для врачей). Москва: Издательство РАМН; 2012. 512 c. [Yakhno NN, Kukushkina ML, redaktory. Bol' (prakticheskoe rukovodstvo dlya vrachei). Moscow: Izdatel'stvo RAMN; 2012. 512 p.]
2. Насонов ЕЛ. Анальгетическая терапия в ревматологии: путешествие между Сциллой и Харибдой. Клиническая фармакология и терапия. 2003;12(1):64–9. [Nasonov EL. Anal'geticheskaya terapiya v revmatologii: puteshestvie mezhdu Stsilloi i Kharibdoi. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya. 2003;12(1):64–9.]
3. Каратеев А. Е., Насонова В. А. Развитие и рецидивирование язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты: влияние стандартных факторов риска. Тер арх 2008;5:62–6.
4. Каратеев А. Е., Яхно Н. Н., Лазебник Л. Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА-ПРЕСС, 2009;168 с.
5. Белоусов Ю. Б., Грацианская А. Н. Эффективность и безопасность применения нестероидных противовоспалительных средств: мелоксикам (Мовалис). Фарматека. 2008; 2.
6. Штрыголь С. Ю. Фармакологические свойства и проблемы безопасности применения нестероидных противовоспалительных препаратов — селективных и специфических ингибиторов циклооксигеназы-2. Провизор. 2005. Вып. 2.
7. Зупанец И. А. Критерии выбора нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и ненаркотических анальгетиков. Провизор. 2005. Вып. 2.
8. Щекина Е. Г., Дроговоз С. М., Страшный В. В. НПВС — проблемы безопасности. Провизор. 2003. Вып. 4.
9. Никишина И. П., Родионовская С. Р., Малиевский В. А. и др. Применение нимесулида в педиатрической практике. Consilium medicum. Педиатрия. 2006; 8 (1).
10. Blondell RD, Azadfard M, Wisniewski AM. Pharmacologic therapy for acute pain. Am Fam Physician. 2013 Jun 1;87 (11):766–72.
11. Crofford LJ. Use of NSAIDs in treating patients with arthritis. Arthritis Res Ther. 2013;15 Suppl 3:S2. DOI: 10.1186/ar4174. Epub 2013 Jul 24.
12. Bhala N, Emberson J, Merhi A, et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: metaanalyses of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2013 Aug 31;382 (9894):769–79. DOI: 10.1016/S0140–6736(13)60900–9. Epub 2013 May 30.
13. Brun J., Jones R. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated dyspepsia: the Scale of problem//Am J Мed.-2001.-Vol.-110:12–3.
14. Zerib F. Treatment of NSAIDs related dyspepsia. Gastroenterol Clin Biol 2004;28:73–6.
15. Prado J., Daza R., Chumbes O., Chumbes O., Loayza I., Huicho L. Antipyretic efficacy and tolerability of oral ibuprofen, oral dipyrone and intramuscular dipyrone in children: a randomized controlled trial. Sao Paulo Med J.-2006, 124 (3): 135–140.
