Органикалық химияның қарқынды дамуы адам өміріне қажет жаңа заттардың көбюмен тығыз байланысты. Оның басым бөлігін медицина мен ауыл шаруашылығы үшін қажет әсері жоғары биологиялық заттардың синтезі алады.
Қазақстанда соңғы жылдары жүрек, қатерлі ісік және вирустық аурулар көбейіп бара жатқандықтан, жаңа белсенділігі жоғары дәрілік препараттарды зерттеудің маңызы артып келеді. Осыған байланысты қазіргі уақытта органикалық химияның басты мақсаттарының бірі- медицинаға қажет жаңа тиімділік әсері жоғары және адам денсаулығына қауіпсіз биологиялық белсенді препараттарды іздеу және оны зерттеу болып қала береді.
Пиперидин туындылары және олардың аналогтары көп жағдайда күшті фармакологиялық әсер көрсетеді. Ал оларды түрлендіруден алынатын заттардың биологиялық белсенділігі мен күші бастапқы заттан өзгеше болуы мүмкін.
Қазіргі кезде синтетикалық жаңа препараттар іздестіру үш негізгі бағытта жүргізілуде: 1) белгілі биологиялық матрицаларды модификациялау; 2) табиғи қосылыстар фрагменттері құрылымдарының молекулалық дизайны; 3) жаңа органикалық қосылыстардың, негізінен гетероциклдер қатарының молекулалық дизайны.
Соңғы жылдары органикалық қосылыстардың арасынан анестетиктерді соның ішінде, пиперидин туындыларын іздестіруге үлкен мән берілуде,. Қазіргі синтетикалық органикалық химияның өзекті мәселелерінің бірі — практикалық пайдалы қасиеттері бар жаңа заттар синтездеу. Олардың қолданылу аумағы өте кең (медицина, ауыл шаруашылығы, тұрмыстық химия заттары т.с.с.). 3,7-Диазабицикло[3.3.1]нонан жүйесіндегі азот атомына циклопропилметил орынбасушы топтарын енгізудің оның физика-химиялық және биологиялық қасиеттеріне әсерін анықтау.
Осы кездегі химиктердің бицикло[3.3.1]нонан гетероаналогтарын зерттеуге қызығушылығы ол қосылыстардың ерекше қасиеттері болуымен түсіндіріледі, 3,7-Диазабицикло[3.1.1]нонан туындылары реакцияның механизмін, электрондық эффектті тасымалдау проблемаларын зерттеуге ыңғайлы модель ретінде, әрі физиологиялық активті заттар түрінде қолданыс табуда. Аза-және диазабицикло[3.1.1]нонан туындыларының артықшылығы, олардың қатарында нейро- және психотропты заттар есебінде, асқазан және жүрек ауруларын емдеуде қолданылатын белсенділігі жоғары дәрілік заттар соның ішінде антиаритмиктер табылған.
Органикалық синтездің ең басты бағыттарының бірі - еліміздің медицина саласына қажетті өсімдік текті дәрілік заттардың синтетикалық баламаларын іздеу және оларды шығаруды өндірістік жолға қою болып табылады. 3,7-Диазабицикло[3.1.1]нонандар алкалоидтар құрылымын құраушы бөлік ретінде кіреді, мұндай алкалоидтың бірі тетрациклды алкалоид спартеин [1]. Бұл заттың жүректің бірыңғай салалы бұлшық етіне әсер ететін қасиеті бар. Ол антиаритмиктердің бірінші классына жатады.
Спартеин химиясында оның аритмияға қарсы әсерін қамтамасыз ететін [2,3] негізгі құрылымдық бірлікті табу өте маңызды. Жүргізілген зерттеулер нәтижесінде оның 3,7-диазабицикло[3.1.1]нонан фрагменті екені анықталған.
Спартеиннің биологиялық белсенділігі жоғары болғанмен, улылық деңгейі оның қолданылуын шектейді [3,4].
Cytisus және Lupinus түріндегі көптеген өсімдіктерде кездесетін спартеин қасиеттері зерттеушілерге жоғары активті, уыттылығы аз заттардың синтезіне және оларды өңдеуге жол ашты. Бұл жұмыстардың нәтижесінде құрамында әртүрлі орынбасушылары бар [5], спартеинге ұқсас, баламасы ретінде қолданылатын және оның белсенді құраушысы болатын жаңа 3,7-диазабицикло[3.1.1]нонан туындылары синтезделді. Органикалық қосылыстардың құрамында пиперидин циклінің болуы, олардың фармакологиялық қасиеттерімен анальгетикалық белсенділігіне оң әсер етеді. Осы шолуда екі пиперидин сақинасының бір молекулаға біріктірілген қосылыстарының синтезі жөніндегі жұмыстар мен физика-химиялық, биологиялық және басқа қасиеттерін зерттеу нәтижелері келтірілген.
Мұндай қосылыстардың мысалы ретінде 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанды жүйенің g-пиперидондарының бициклді аналогтары келтіріледі. 3,7-Диазабицикло[3.3.1]нонанондар дың синтезін және фармакологиялық белсенділігін зерттеу соңғы жылдары қарқынды жүргізілуде. 3-Аза және 3,7-диазабицикло[3.1.1]нонан туындыларының оңай алынуы және бастапқы заттардың арзандығы бұл қосылыстардан қасиеттері өзгертілген жаңа құрылымдар алуға көп мүмкіндік береді. Олардың синтезінің бірнеше негізгі әдістері бар.
Манних реакциясы бойынша N-орынбасқан пиперидин-4-ондардан (2.1) әртүрлі біріншілік аминдер: 3-циклопропилметиламин, 3-изопропоксипропиламин, 3-бутоксипропиламин, 3-морфолинопропиламин және параформмен мұзды сірке қышқылы мен метанолды ортада 3,7-диорынбасқан 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-ондар (2.1-2.3) 46,8-64,1% шығыммен синтезделінді.
Алынған бициклді кетондарды (2.4 - 2.7) төменгі қысымда (1-2 мм сын.бағ.) айдау арқылы май тәрізді таза заттар алынды. Синтезделінген 3,7-диорынбасқан 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-ондардың (2.4-2.7) құрылысы ИҚ спектроскопиясы көмегімен анықталынды. 3,7-Диорынбасқан 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-ондардың (2.2) ИҚ спектрлерінде карбонил тобының валенттік тербеліс жолақтары 1740-1732 см-1 облыста байқалды. 3,7-Диазабицикло[3.3.1]нонан-9-ондар (2.2) құрылысы ЯМР 13С спектрімен де дәлелденді. Биспидинондардың ЯМР 13С спектріндегі көміртек атомдарының химиялық ығысулары (2.2) Қосылыстарының ЯМР 13С спектрінде карбонил тобының көміртек атомдарының әлсіз сигналдары, синглетті сигнал түрінде 214,3-215,1 м.ү. пайда болады. С1,5 дублет сигналдары 46,6-47,4 м.ү. облыста және С2,4 және С6,8 көміртек атомдарының триплетті сигналдары 58,1-59,3 м.ү. екі еселік интинсивтілігімен бициклді өнімнің түзілгендігін дәлелдейді.
Зерттеулер көрсеткендей N,N-диалкоксиалкилорынбасқан 3,7-диазабициклононандар жоғары анальгетикалық активтілікке ие [6]. Карбонил тобының реакцияға қабілеттілігін анықтау үшін және жаңа потенциялды фармакологиялық активті заттарда алу мақсатымен жоғарыда көрсетілген (2.4-2.7) биспидинондарды Кижнер-Вольф бойынша тотықсыздандырады. Кижнер-Вольф бойынша карбонилдік қосылыстардың тотықсыздану реакциялары оларды гидразонға ауыстыру кезінде көмірсутегі мен азотқа ыдырауымен дәлелденеді. Гидразондардың тотықсыздану реакцияларының жылдамдығын анықтайтын сатысына диимидтің түзілуі еріткіштің әсерінен аниондағы көміртегінің соңғы атомына протонның қосылуы және азот атомынан протонның тікелей ыдырауына әкеледі [7].
Қолданылған еріткішке қарамастан соңғы өнімді тотықсызандырғанда диамид анионының протоны қатысында көмірсутекке және азот молекуласына дейін ыдырайды.
Фармакологиялық активтілікке ие заттар алу үшін Хуан-Минлон бойынша (2.2) 3,7-диазабициклононанондарға тотықсыздандыру реакциясы жүргізіліп, нәтижесінде сәйкес (2.8-2.11) 3,7-диорынбасқан 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонандар 47,4-74,2% шығыммен синтезделініп алынды [8,9]
Биспидиндердің түзілгендігін ИҚ, ЯМР 13С және 1Н спектрлерімен және элементтік анализ мәліметтерімен дәлелденді. Бициклді аминдердің (2.8-2.11) ИҚ спектріндегі карбонил тобының жұтылу жолағының жоғалуы мақсатты заттың түзілгендігін көрсетеді. Диазабициклононанның (2.8-2.11) ЯМР 13С спектрінде бастапқы кетон спектрімен салыстырғанда карбонил тобына тән көміртек атомдарының сигналдарының болмауы, ал спектрдің күшті өрісінде (30,2-31,9 м.ү.) 9-орында метилен тобындағы көміртек атомының триплеттік сигналдары байқалады, бұдан басқа С1,5 дублетті сигналдарының спектрдің күшті өрісіне (29,6-30,5 м.ү.) қарай ығысуы көрінді, С2,4 және С6,8 сигналдары 57,7-59,0 м.ү. облысында байқалады.
Әдебиет:
1. Орехов А.П. Химия алкалоидов. - М.: АН СССР. - 1955. - С. 185-191.
2. Mannich C., Mohs P. Uber Derivate eines aus zwei Piperidineringen kondensierte bicyclischen Systems // Chem. Ber. - 1930. - Bd.63. - S. 506-512.
3. Böhme H., Die Behandlung von Herzrhythmusstörunggen mit Sparteinsulfat //Z. Gesamte Inn. Med.- 1964. - Bd.19. - S. 883-889.
4. Senges J., Rudel R., Schid-Wiedersheim E. Effect of Spartein of Normal and Myotonic Mammalian skeletal Muscle // Pharmacol. - 1972. –V. 274. - P. 348-356.
5. Mannich C., Veit F. Derivatives of bispidine // Ber. - 1935. – Вd.68 - S. 506-512.
6. Патент 10442 РК. Малеат 3,7-ди(2-этоксиэтил)-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нонана, обладающий местноанестезирующей и противоаритмической активностью и полупродукт его получения / Пралиев К.Д., Шин С.Н., Искакова Т.К., Исмагулова Н.А., Ю В.К., Берлин К.Д.; опубл. 16.08.04, Бюл. №8. - 5c.
7. Китаев Ю.П., Бузыкин Б.И. Гидразоны.- Москва: Наука, 1974.- 445с
8. Пірәлиев Қ.Ж., Тоғызбаева Н.Ә., Ысқақова Т.Қ. Табиғи алкалоидтардың аналогтары 3-(3-изопропоксипропил)-7-(3-морфолинопропил)- 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он және оған сәйкес нонанның синтезі мен құрылысы //Труды Междунар. науч.-прак. конф. «Инновационная роль науки в подготовке современных технических кадров», посвященной светлой памяти Героя Социалистического Труда, академика А:С. Сагинова и 55-летию Университета.-Караганда, 2008. Выпуск 2. – С. 530-532.
9. Райымбекова Б.А. 3,7-диазабицикло [3.3.1] нонан туындыларының иммунитетті ынталандырғыш белсенділіктер көрсету қасиеті // Молодой ученый, -2014. - № 2.1 (6.11) –С. 1-2.
