В статье в статье описаны модели пассивных механических свойств кардиомиоцитов, модели их активного механического поведения, а также и модель электрической активности миоцитов. Графический ход распространения импульса возбуждения по мышце сердца более точно раскрывает понимание механизма возникновения аритмий. Перечисленные модели обладают способностью визуализировать сущность динамики возбуждения.
Ключевые слова: типичные и атипичные кардиомиоциты, пейсмекеры, электрическая и сократительная функция кардиомиоцитов, интегративная математическая модель.
Введение. К важнейшим особенностям миокарда относится автоматия, возбудимость, а также проводимость сократимость и рефрактерность. Автоматия сердца заключается в способности к ритмическому сокращению миоцитов под влиянием импульсов, возникающих в самом сердце. В состав миокарда входят типичные и атипичные кардиомиоциты пейсмекеры, которые формируют проводящую систему сердца. Последняя обеспечивает автоматизм сердечных сокращений, а также и координацию сократительной функции миокарда предсердий и желудочков. Первый синусно-предсердный узел этой системы является главным центром автоматизма, т. е. пейсмекером первого порядка. От синусно-предсердного узла возбуждение передается на клетки. От предсердий по специальным проводящим пучкам достигает атриовентрикулярного узла (узел второго порядка). Предсердно-желудочковый узел сам может генерировать импульсы. Возбуждение из предсердно-желудочкового узла в условиях нормы возможно лишь в одном направлении. Ретроградное направление импульсов невозможно. Узел третьего порядка обеспечивает ритмичный автоматизм деятельности сердца. Он располагается в пучке Гиса и волокнах Пуркинье. Центры автоматизма, располагающиеся в проводящей системе желудочков, носят название пейсмекеров третьего порядка. Частота активности миокарда сердца в целом определяется синусно-предсердным узлом. Ему подчиняются все дальнейшие образования системы, которым он задает ритм [1, 2].
Важнейшим условием обеспечения работы кардиомиоцитов является анатомическая целостность всей проводящей системы. В случаях, когда в пейсмекере первого порядка возбудимость по какимлибо причинам не возникает или же блокируется его передача, то водителем ритма становится пейсмекер второго порядка. При нарушениях передачи возбудимости к желудочкам, они начинают функционировать в ритме пейсмекеров третьего порядка. В случаях поперечной блокады предсердия и желудочки начинают сокращаться каждый в своем ритме. При повреждении водителей ритма наступает полная остановка сердца [3]. Возбудимость миокарда возникает под влиянием различных раздражителей: химических, электрических, термических и др. которые обусловливают способность перехода в состояние возбуждения. Основополагающим этого феномена является отрицательный электропотенциал, который возникает в первоначально возбужденном участке. В возбужденной ткани, мембрана кардиомиоцитов поляризована. Сверху она имеет положительный заряд, а внутри отрицательный. Такое состояние обусловлено разной концентрацией Na+ и К+ по обе стороны мембраны. Определенную роль играет разная проницаемость мембраны клеток для этих ионов. В покое через мембрану клеток сердца не проникают ионы Na+. Ионы калия проникают лишь частично. Диффузия ионов К+, выходящих из клетки, увеличивает положительный заряд. Внутренняя же сторона становится отрицательно заряженной. Под влиянием любого раздражителя в клетку поступают ионы натрия. В это время на поверхности мембраны кардиомиоцита возникает отрицательный заряд и обеспечивается реверсия потенциала. Амплитуда потенциала действия кардиомиоцитов составляет порядка 100 мВ и более. Этот потенциал в свою очередь деполяризует мембраны соседних клеток. В результате в них появляются свои потенциалы действия, то есть по клеткам миокарда распространяется возбуждение. Потенциал действия рабочего кардиомиоцита во много раз продолжительнее, нежели чем в скелетной мускулатуре. В период развития потенциала действия, клетки миокарда не возбуждаются на следующие очередные стимулы. Такая особенность является важнейшей для функции сердца как органа. Это связано с тем, что миокард способен выдавать лишь один потенциал действия, а также и одно сокращение на его повторные раздражения. Выше обозначенные явления обеспечивают условия для ритмического сокращения сердца [4, 5].
Проводимость миокарда связана с тем, что волны возбуждения по его волокнам проходят с неодинаковой скоростью. Возбуждение по предсердиям распространяется со скоростью около 0.8–1.0 м/с, по желудочкам — 0.8–0.9 м/с. В то же время по специальной ткани сердца со скоростью 2.0–4.2 м/с. Сократимость кардиомиоцитов обусловлена особенностями своего строения. В начале сокращаются миоциты предсердий, впоследствии сосочковые мышцы с субэндокардиальным слоем мышц желудочков. Затем процесс сокращения охватывает и внутренний слой желудочков, и тем самым обеспечивается кровоток из полости желудочков до аорты и до легочного ствола. Все изменения силы сокращения миоцитов сердца, которые возникают периодически, обусловлены двумя механизмами саморегуляции гетерометрическим и гомеометрическим. В сущности гетерометрического механизма лежат изменения исходных размеров длины волокон сердечной мышцы. Они возникают при изменениях притока венозной крови. При этом, чем сильнее расширено сердце в диастолу, тем сильнее последующее сокращение во время систолы закон Франка — Старлинга. Это связано с тем, что сердечное волокно состоит из сократительной и эластической частей. При возбуждении первая сокращается, а вторая в этот момент растягивается в зависимости от имеющейся нагрузки.
Механизм гомеометрического типа обусловлен непосредственным действием биологенных аминов типа адреналина на метаболизм кардиомиоцитов и на выработку энергии в них. Адреналин и норадреналин повышают вход ионов кальция в клетку при развитии потенциала действия и тем самым вызывают усиление сокращения кардиомиоцитов. Рефрактерность кардиомиоцитов характеризуется снижением возбудимости ткани на всем промежутке ее активности. Различается относительный и абсолютный рефракторный периоды. При электрическом раздражении в абсолютном рефракторном периоде сердце не отвечает на воздействие раздражением и сокращением. При этом рефрактерность продолжается столько же времени, сколько и систола. При относительном рефракторном периоде возбудимость кардиомиоцитов постепенно возвращается к исходному уровню. Однако при этом кардиомиоциты могут ответить на воздействие сокращением сильнее, чем пороговое. Относительный рефракторный период наблюдается при диастоле предсердий и желудочков. За фазой относительной рефрактерности развивается период повышенной возбудимости. При этом он совпадает по времени с диастолическим расслаблением. Он характеризуется ответом кардиомиоцитов вспышкой возбуждения даже на импульсы весьма небольшой силы [6].
Обзор. Графический ход распространения импульса возбуждения по мышце сердца более точно позволяет понимание механизма возникновения аритмий и возможность предопределения возможных изменений после проведения воздействия. На сегодняшний день создан ряд программно аппаратных комплексов, позволяющих наблюдать реконструкцию анатомического строения предсердий и визуализировать динамику возбуждения: 1) CARTO BiosenseWebster (США); 2) EnSite Endocardial Solutions (США); 3) Bhotok3D научно-производственное объединение (Томск); 4) Элкарт II Навигатор МПК «Электропульс (Томск).
Перечисленные модели обладают способностью визуализировать сущность динамики возбуждения. Однако они не обладают должной прогностической функцией оценки результата. Тем не менее, при определенных ситуациях только одной визуализации бывает весьма недостаточно. Современные исследования по моделированию динамики возбуждения (всего сердца в целом, и отдельных отделов) направлены или на научное исследование сердца как объекта исследования, или на моделирование свойства активной среды с отдельными характерными для нее эффектами. В клинической практике эти технологии не используются широко в связи с их сложностью. Также и за счет большой затратной стоимости создания индивидуальной модели. Причем возможность использования готовых шаблонных решений невозможна вследствие уникальности каждого из них [7, 8].
С позиции механики сердечная мышца является сложной многоуровневой системой. Ее поведение предопределено двумя компонентами. Пассивным, который связанн с упругими и вязкими свойствами кардиомиоцитов, определяемых как композитный материал. Также и активным, который позволяет кардиомиоцитам выполнить свою функцию обеспечения сосудистого кровотока. При этом механическая активность мышцы осуществляется на уровне миоцитов и состоит из процесса сокращения. Силогенерация (укорочение) на молекулярном уровне обусловлена процессом прикрепления/открепления поперечных мостиков, который сопровождается гидролизом АТФ. При этом мостики поворачиваются, генерируя напряжение и/или сдвиг актиновых и миозиновых нитей саркомеров, относительно друг друга. Регуляция сокращения состоит из активации актиновых нитей. Она обусловлена и определена изменением содержания цитозольного кальция. В свою очередь, это регулируется электронной активацией клетки. При этом развивается потенциал действия, который деполяризует клеточную мембрану. Потенциал действия возникающий в миокарде на внешний электрический импульс и обусловлен участием ряда трансмембранных ионных токов. Включая натриевые, кальциевые и калиевые токи. Весь этот каскад процессов весьма сложен и весьма значимо усложняется наличием целого ряда обратных связей. Механические условия сокращения, а также процесс циклирования поперечных мостиков может оказывать существенное влияние на кальциевую и электрическую активацию клеток [9, 10].
Таким образом, кардиомиоциты представляют весьма сложно организованную контрактильную «машину». Принципы организации и ее поведение можно предсказать лишь с помощью комплексного математического моделирования. В настоящее время имеются определенные разработки и разрабатываются различные математические модели, которые с разной степенью детализации описывают подсистемы миокарда/кардиомиоцитов. Описаны модели пассивных механических свойств кардиомиоцитов, модели их активного механического поведения, а также и модель электрической активности миоцитов. Однако до сих пор имеется ощутимый недостаток интегративных моделей, которые описывают имеющиеся подсистемы с учетом прямых и обратных связей, имеющихся между ними. Интегративная математическая модель позволяет не только глубже исследовать общие законы активного поведения миокарда, а также позволяет выяснить механизм нарушения электрической и сократительной функции кардиомиоцитов, которые сопровождают различные сердечные патологии, а также разрабатывать и внедрять новые методы коррекции различных нарушений. Возможности интегративных методов для клинической практики продемонстрировано на примерах анализа механизма и методов коррекции аритмии, которые возникают при кальциевой перегрузке кардиомиоцитов, что происходит при многих заболеваний сердца. Такая модель позволяет предсказать роль обратных механических и электрических связей в патогенезе нарушения ритма сердца [11].
Развитая комплексная интегративная модель кардиомиоцитов предоставляет возможность построения одно, двух и трехмерных моделей миокарда, в которых электрическое возбуждение и механические взаимодействия сегментов сопрягаются с развитием потенциалов действия и напряжения в клетках, учитывая прямые и обратные связи на внутриклеточном и на тканевом уровнях [12].
В современной мышечной биомеханике накоплены условия сокращения, которые модулируют сократительную активность кардиомиоцитов. Сдвиги и наклоны нормированных изометрических кривых, снятых при сокращении сердечной мышцы при разных концентрациях постоянной кальциевой активации, подвергались изменениям в прямой зависимости от степени изначального растяжения исследуемого кардиомиоцитарного препарата. Результаты многократно получены многими авторами на кардиомиоцитах различных животных. Отмечено, что для кардиомиоцита (в отличие от скелетного) сокращение при постоянной активации является искусственным экспериментальным режимом, который требует ее скинирования (демембранизирования). Более естественным препаратом являются эксперименты с ответом на электрический импульс. В цитозоле кардиомиоцитов происходит процесс кальциевый переход. Это быстрое возрастание концентрации кальция, которое сменяется ее спадом.
В экспериментальных режимах обнаружены эффекты, указывающие на то, что изначальные механические условия сокращения влияют впоследствии на его последующий ход. Эффект короткой циклической деформации наблюдается, когда в момент хода изометрического цикла, миоцит подвергается резкому изменению длины (укорочению или удлинению) на определенный процент, а потом через несколько миллисекунд его возвращают на первоначальную длину. После этого процесс развития изометрического напряжения на этой длине протекает по иному, чем в случаях отсутствия их деформации. При этом происходит инактивация сокращения, обусловленная тем, что после деформации уровень силы становится меньше и цикл сокращение-расслабление заканчивается быстрее. Инактивация протекает тем быстрее, чем позднее по ходу цикла он деформируется. Этот эффект особенно выражен при деформации в фазу расслабления. Наиболее важным эффектом, демонстрирующим влияние механических воздействий на развитие цикла сокращение/расслабление, является грузозависимое расслабление. Суть такого феномена заключается в том, что изотонический цикл завершается значительно быстрее изометрического. Отмечена прямая зависимость от груза: чем он меньше, тем больше различия между длительностью изометрического и изотонического цикла. Это обусловлено парадоксальными свойствами изотонических циклов. Чем меньше груз, тем с большее высокой скоростью миоциты растягиваются под этим грузом в стадию расслабления. Кроме указанных циклических деформаций и грузозависимости существуют другие особенности, зависящие от различных модификаций механических условий [13, 14].
Объяснение такого рода явлений кроется в предположении о модулирующем воздействии механических условий на процессы кальциевой активации сократительных белков. Они влияют на сродство тропонина С к кальцию, так как кальцийтропониновые комплексы (СаТпС) выполняют ключевую роль в регуляции механической активности кардиомиоцитов. Образование комплексов СаТпС сопровождается конформацией нити тропомиозина в пределах функциональной группы. Последняя состоит из фрагмента актиновых нитей (по 7 мономеров), тропомиозиновых нитей, которые закрывают центр прикрепления миозиновой головки на актине, а также и из тропонина, который располагается на тропомиозине.
В результате конформациитропомиозина раскрываются центры связывания на актиновой нити. Это создает необходимое условие для образования поперечного мостика. Поперечный мостик претерпевает несколько специфических стадий существования, которые связанны с утилизацией энергии АТФ. Наиболее важными с точки зрения механической функции являются: силогенерирующий поворот, который является источником активного напряжения и движения актиновых, отоносительно миозиновых нитей (т. е. укорочения); отсоединение миозиновой головки от актина, т. е. открепление мостика.
В кардиомиоцитах имеются обратные связи между механическими условиями и их кальциевой активацией. Механоэлектрические обратные связи объясняются тем, что они являются последствием ионных токов посредством механочувствительных каналов. В исследованиях, в которых при сокращении проводилась регистрация свободного внутриклеточного кальция и потенциала действия (ПД), выявлена, зависимость изменения всех параметров длительности ПД в результате изменения механических условий (активное укорочение, деформация, изменение нагрузки) происходят одновременно с изменением формы и длительности кальциевого перехода. Такая согласованность концептуализирует влияние механических условий на процесс возбуждения клеток. Их электрическая активность протекает опосредованно через механическую модуляцию кинетики внутриклеточного кальция. В сложных и многоуровневых системах, каким является миокард, весьма трудным представляется определение роли различных механизмов, отвечающих за механокальциевые и механоэлектрические обратные связи. Это раскрывается при использовании математического моделирования [15, 16, 17].
Модели ионных токов, ответственных за формирование ПД в кардиомиоцитах активно разрабатывались многими исследователями. Вместе с моделями DenisNoble известны модели Luo&Rudy и ее различные модификации, модель группы Winslow, ряд континуальных моделей макроуровня, относительно процессов механического взаимодействия или проведения электрического возбуждения в сегментах сердечной ткани, модели электромеханического сопряжения в многоклеточном сегменте. Несмотря на наличие большого количества моделей, во всех макроскопических моделях описание активации кардиомиоцитов предельно упрощена. Внутриклеточные механизмы, которые отвечают за обратные связи электрической и механической активности вообще не рассматриваются. Модели электромеханических сопряжений в кардиомиоцитах, основанные на моделях механической активности и на моделях электрической активности 'Noble 98', применяются для анализа проблем сердца, связанных с нарушением сердечного ритма в случаях кальциевой перегрузки кардиомиоцита, а также для разработки адекватных способов коррекции.
Результаты моделирования сопоставляются с данными реальных физиологических экспериментов. Электромеханические свойства кардиомиоцитов описываются с помощью системы простых дифференциальных уравнений. Однако их количество слишком велико и поэтому возможность качественного анализа крайне ограничена. Вследствие этого наиболее приемлемым методом исследования считается численное интегрирование. С учетом жесткости системы, при описании электромеханической активности сердечной мышцы, выбираются методы численного интегрирования: использование явнонеявного метода, учитывающего специфическую структуру уравнений модели, или использование метода Эйлера с применением шага интегрирования, который обеспечивает достаточную точность проводимых расчетов. Однако величина размерности системы не всегда позволяет провести строгую математическую идентификацию параметров. Основные зависимости, которые были заложены в уравнения, установлены в экспериментальных исследованиях на мышечном белке или на пассивном миокарде. Определен спектр возможных соответствующих параметров. Адекватность выбора параметров из этой линейки в рамке интегративной модели проверялась в различных компьютеризированных исследованиях, симулирующих активное поведение миокарда.
Термин «Механическая неоднородность» обозначает отличие механических характеристик различных взаимодействующих сегментов миокарда. Такими сегментами могут быть отдельные кардиомиоциты, саркомеры или большие секторы стенок камер сердца. В определенной степени организованная неоднородность является свойством нормального миокарда. Большинство кардиологической патологии сопровождается деструкцией неоднородности структуры с ростом дисперсии механических характеристик стенки желудочек. Механическая гетерогенность присутствует и на молекулярном уровне. Она проявляется изменением соотношения различных изоформ миозина (V1 и V3) в кардиомиоцитах в зависимости от их расположения. При нормальных условиях соотношение V1/V3 постепенно нарастает в направлении от эндо к эпикардиальному слою. В неоднородной миокардиальной системе условия механического сокращения клеток непосредственно зависит от механических свойств взаимодействующих с ним других кардиомиоцитов. Цепь обратных механокальциевых и механоэлектрических связей влияет на ход развития данной клетки (напряжения и/или укорочение). Это, в свою очередь, влияет на механическое условие сокращения для клеток-соседей. Образующаяся цепь обратных связей обусловливает изменения механического поведения. За этим снова изменяются механические условия (поля напряжений и деформаций), созданные взаимодействием кардиомиоцитов. В процессе непрерывного взаимодействия динамически модифицируются механические условия сокращения каждого из элементов системы, зависящей от динамических изменений свойств остальных элементов. Процесс непрерывного подстраивания элементов системы друг под друга усложняет предсказание поведения каждой составляющей и всей системы в целом. Вследствие этого для исследования феномена механической неоднородности необходимы более упрощенные экспериментальные и теоретические модели, которые предоставляют возможность выявления и анализа существенных свойств механического взаимодействия элементов гетерогенной системы.
Методы мышечных дуплетов представляют двойку последовательно или параллельно соединенных и имеющих механическое взаимодействие друг с другом мышечных волокон или кардиомиоцитов.
В различных вариантах виртуальных и гибридных дуплетов виртуальные элементы были представлены разными версиями математических моделей при помощи моделей активного механического поведения миокарда и с помощью версий моделей электромеханического сопряжения Екатеринбург-Оксфорд (Е02003 и Е02006). Одной из разновидностей мышечного дуплета является виртуальный последовательный дуплет, который построен на базе модели Е02006. Он используется для теоретических исследований влияния механических условий в возникновение аритмии при перегрузке кардиомиоцитов ионами кальция. По принципу минимальной достаточности, каждое следующее расширение позволяет имитировать модели другие новые явления, а также выяснить роль дополнительно включенных параметров в модель процесса и реализации явлений. Математические модели механической активности миокарда полноценно воспроизводит все основные закономерности цикла сокращениерасслабление кардиомиоцитов в изотоническом, изометрическом и физиологическом режиме. Он позволил найти механизм, который обеспечивает действие механического условия сокращения на протекание кальциевой активации миоцитов. Основой этого влияния является кооперативное взаимодействие регуляторных субстанций, сократительных белков. Также и зависимость вероятности образования мостиков от имеющейся длины саркомера. При выраженной гипертрофии миокарда снижение грузозависимости до полного исчезновения обусловлено замедлением процессов поглощения кальция в саркоплазматический ретикулум (СР). Это связано с усилением блокировки кальциевой АТ фазы в СР. Влияние величины скорости кальциевого насоса в СР на грузозависимость неоднозначно. Грузозависимость сниижается в результате снижении функции насоса за счет усиления его блокады, также и за счет ее повышения изза роста скорости переноса Са2+ молекулами кальциевой АТ фазы в СР. Вязкость миокарда воздействует на механическую активность миокарда. Вязкость концевых участков модулей из миокарда обусловливает рассогласование между временным ростом изометрического напряжения и укорочением саркомеров. Вязкость глубоких участков препаратов значимо модулирует расслабление. Оказывает воздействие на скорость этого процесса. Объединение модели механической активности и электрической активности «Noble98», позволяет получить новый контур механоэлектрической обратной связи. Он возникает вследствие взаимодействия NaCa обменного тока в миокарде. Также вследствие кооперативного действия поперечных мостиков на реципрокность тропонина С к ионам кальция. Модель позволяет предсказать способность обратной связи выполнять функцию триггера для возникновения острой сердечной недостаточности при возникновении кальциевых перегрузок кардиомиоцитов. В рамках указанной модели возможны пути коррекции этой патологии [18, 19, 20, 21].
Заключение. Анализ современной литературы показал, что фрагментарно изучены латеральные области предсердно-желудочкового соединения; большинство доследований выполнено на его центральном участке, предсердно-желудочковом узле, и ограничено, в основном вопросами распространения возбуждения, в меньшей степени изучены его пейсмекерные свойства. Представляется актуальной постановка вопроса о пейсмекерной организации предсердно-желудочкового соединения. Представления об автоматической активности клеток в створках предсердножелудочковых клапанов сложились лишь на основании работ, выполненных на сердце млекопитающих. Процессы, лежащие в основе диастолической деполяризации у клеток вспомогательных пейсмекеров в предсердиях, изучены гораздо меньше. Проблема точной локализации предсердных пейсмекеров требует новых экспериментальны исследований, необходима ревизия данных по их топографии. Очевидно, что эти сведения важны не только в теоретическом, но и клиническом плане, поскольку пейсмекерные клетки, в частности располагающиеся в области предсердно-желудочковых клапанов, представляют собой потенциальный источник образования эктопических импульсов, которые могут вызвать аритмии суправентрикулярного происхождения. Сравнительные аспекты этой проблемы -разработаны недостаточно. Анализ становления предсердно-желудочкового соединения в ходе филогенеза позвоночных также не проводился в достаточном объеме. Пейсмекерные свойства клеток предсердно-желудочковой области сердца рыб, рептилий и птиц практически не исследованы. Отсутствуют сведения об онтогенетических изменениях пейсмекерной функции предсердно-желудочкового соединения [7, 22, 23, 24].
Таким образом, в настоящее время нет полного понимания топографии пейсмекеров и ионных механизмов, лежащих в основе функциональных свойств клеток, образующих эту чрезвычайно важную область сердца. Существует необходимость в развитии направления математического моделирования и сравнительных исследований электрофизиологической организации клеток предсердно-желудочкового соединения и желудочковой проводящей системы.
Литература:
1. Никитина Л. В., Копылова Г. В., Щепкин Д. В., Кацнельсон Л. Б. Исследование взаимодействия сократительных и регуляторных белков миокарда кролика методом искусственных подвижных систем // Биохимия, 2008. Т. 73, N 2. — C. 219227.
2. Bradd A. D., Al Abed A., Guo T., Lovell N. H., Dokos S. Study of cardiac pacemaker excitation using generic ionic models and realistic cell distribution // Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. 2012. P.195198.
3. Cloherty S. L., Dokos S., Lovell N. H. A comparison of 1D models of cardiac pacemaker heterogeneity // IEEE Trans. Biomed. Eng. 2006. N 53(2). P.164177.
4. Викулова Н. А. Математическая модель сопряжения электрических и механических явлений в клетках сердечной мышцы: дисс. … канд. физ.мат. Наук.М., 2005.
5. Hannes T., Halbach M., Nazzal R. et al. Biological pacemakers: characterization in an in vitro coculture model // J. Electrocardiol. 2008. N 41(6). P.562566.
6. Копылова Г. В., Кацнельсон Л. Б., Овсянников Д. А., Бершицкий С. Ю., Никитина Л. В. Применение метода in vitro подвижных систем для исследования кальциймеханической связи в скелетной и сердечной мышцах // Биофизика, 2006. Т. 51, N 5. — С. 781785.
7. Андреев С. Ю. Моделирование динамики возбуждения предсердий в задачах восстановления ритма сердца: дис. … канд. Тех. Наук. Томск, 2006.
8. Yaniv Y., Spurgeon H. A., Lyashkov A. E. et al. Crosstalk between mitochondrial and sarcoplasmic reticulum Ca2+ cycling modulates cardiac pacemaker cell automaticity // PLoS One. 2012. N 7(5):e37582. doi: 10.1371.
9. Соловьева О. Э. Исследование электромеханическихъ явлений в миокарде при помощиматематических моделей: дисс. … дра, физ.мат. Наук. Пущино, 2006.
10. Maltsev A. V., Maltsev V. A., Mikheev M.et al. Synchronization of stochastic Ca²(+) release units creates a rhythmic Ca²(+) clock in cardiac pacemaker cells // Biophys.J. 2011. N 19;100(2). P. 271283.
11. HerreraValdez M. A., Lega J. Reduced models for the pacemaker dynamics of cardiac cells // J. Theor. Biol. 2011. N 7;270(1). P. 164176.
12. Artebrant R., Tveito A., Lines G. T. A method for analyzing the stability of the resting state for a model of pacemaker cells surrounded by stable cells // Math. Biosci. Eng. 2010. N 7(3). P. 505526.
13. Шапкин А. С. Морфофункциональные изменения проводящей системы сердца при хронической сердечной недостаточности: дис. … канд. Мед. Наук. Харьков, 2010.
14. Kurata Y., Matsuda H., Hisatome I., Shibamoto T. Effects of pacemaker currents on creation and modulation of human ventricular pacemaker: theoretical study with application to biological pacemaker engineering // Am. J. Physio.l Heart Circ. Physiol. 2007. N 292(1). P. H701718.
15. Рощевский М. П., Бартусевич Е. В., Гуляева А. С., Рощевская И. М. Левый желудочек сердца копытных животных: морфофункциональные характеристики и ориентация мышечных волокон // Докл. АН. — 2011. — Т. 437, N 3. — С. 416418.
16. Сутягин П. В., Камкин А. Г., Гурина О. Ю. Основные закономерности взаиморасположения разных типов клетокводителей ритма в синуснопредсердном узле сердца крыс. // Бюл. эксперим. биологии и медицины, 2009, Т. 148, № 9, С. 343–346.
17. Viswanathan P. C., Coles J. A. Jr., Sharma V., Sigg D. C. Recreating an artificial biological pacemaker: insights from a theoretical model // Heart Rhythm. 2006. N 3(7). P. 824831.
18. Кацнельсон Л. Б. Математическое моделирование регуляции сокращений сердечной мышцы в норме и при патологии: дис. … дра физ. Мат. Наук. М., 2008.
19. Загидуллин Н. Ш. Характеристика и регуляция кардиального пейсмекерного канала If/HCN, разработка научных подходов к созданию биологических пейсмекеров: дис. … дра мед. Наук. СПб., 2008.
20. Fuchs F. Lengthdependent Ca2+ activation in cardiac muscle: some remaining questions / Fuchs F., D. A. Martyn //J Muscle Res Cell Motil, 2005. Vol. 26, N 45. P. 199212.
21. Kurata Y., Hisatome I., Matsuda H., Shibamoto T. Dynamical mechanisms of pacemaker generation in IK1downregulated human ventricular myocytes: insights from bifurcation analyses of a mathematical model // Biophys J. 2005. N 89(4). P.28652887.
22. Рощевская И. М. Кардиоэлектрическое поле теплокровных животных и человека. СПб.: Наука, 2008. — 250 с.
23. Maltsev V. A., Lakatta E. G. Synergism of coupled subsarcolemmal Ca2+ clocks and sarcolemmal voltage clocks confers robust and flexible pacemaker function in a novel pacemaker cell model // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2009. N 296(3). P. H594615.
24. Verkerk A. O., van Borren M. M., Peters R. J. et al. Single cells isolated from human sinoatrial node: action potentials and numerical reconstruction of pacemaker current // Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. 2007. N2007. P.904907.
