Нейротропные, психотропные и анальгетические эффекты салицилатов, их физиологические механизмы

В обзоре обобщены современные литературные данные и результаты собственных исследований о нейротропных, психотропных и анальгетических эффектах салицилатов, их физиологических механизмах. На примере салициловой и ацетилсалициловой кислот и их производных (салицилата натрия, салицилата кобальта, салицилата цинка, ацетилсалицилата кобальта и ацетилсалицилата цинка) показано, что салицилаты в различных дозах обладают обширным спектром эффектов на нервную систему живых организмов. В реализации этих эффектов задействованы различные механизмы управления функциональным состоянием нервной клетки, нейромедиаторных систем ЦНС, периферической и центральной анальгезии.

Ключевые слова: нейротропные эффекты, психотропные эффекты, анальгетические эффекты, салицилаты, физиологические механизмы.

This review summarizes current literature data and results of own studies on the neurotropic, psychotropic and analgesic effects of salicylates, and their physiological mechanisms. For example, salicylic and acetylsalicylic acids and their derivatives (sodium salicylate, cobalt salicylate, zinc salicylate, cobalt aсetylsalicylate and zinc aсetylsalicylate) it is shown that salicylates in various doses have a wide range of effects on the nervous system of living organisms. In the realization of these effects involve different mechanisms to control the functional state of the nerve cell, neurotransmitter systems CNS, peripheral and central analgesia.

Key words: neurotropic effects, psychotropic effects, analgesic effects, salicylates, physiological mechanisms.

Распространенной проблемой у людей современного общества являются болевые синдромы и тревожно-депрессивные расстройства [1, с. 3–25; 2, с. 3–24], что предопределяет необходимость поиска новых эффективных анальгетических, анксиолитических и антидепрессантных веществ, изучения механизма их действия.

Кандидатами на роль таких относительно безопасных средств по сравнению с традиционными анксиолитиками, антидепрессантами и опиоидными анальгетиками могут быть представители ненаркотических анальгетиков — салицилаты. Например, достаточно давно было обнаружено [4, с. 533–565], что аспирин способен оказывать антидепрессантный эффект, который не является хорошо выраженным, но данный препарат крайне эффективен как средство профилактики депрессий и стресса. В дальнейшем сведения о нейротропных, психотропных и анальгетических эффектах салицилатов и их физиологических механизмах существенно расширились.

Цель работы. В данном обзоре предпринята попытка кратко обобщить современные литературные данные и результаты собственных исследований о нейротропных, психотропных и анальгетических эффектах салицилатов и физиологических механизмах, лежащих в их основе.

Нейротропные, психотропные и анальгетические эффекты салициловой и ацетилсалициловой кислот, их механизмы.

Нейротропные эффекты. В ряде работ [9, с. 142–150; 11, с. 107–109; 13, с. 171–174; 14, с. 35–110; 15, с. 64–69; 16, с. 178–171; 17, с. 326–336; 19, с. 44–58, 73–98] показано, что салициловая (СаК) и ацетилсалициловая кислоты (АК) существенно изменяют электрические потенциалы нейронов ППа1 и ППа2, а также неидентифицированных клеток ВГ и ППаГ виноградной улитки Helix albescens Rossm. Пороговая концентрация СаК, при которой проявляются изменения параметров электрической активности нейронов, составляет 10–⁴ М, а АК — 5∙10–⁴ М. СаК в концентрации 10–³ М угнетает, а в концентрации 10–² М обратимо подавляет импульсную активность нейронов на фоне глубокой гиперполяризации мембраны [9, с. 142–150; 11, с. 107–110; 13, с. 171–174; 14, с. 35–110; 16, с. 178–171]. Аналогичные эффекты были выявлены и в отношении АК [15, с. 64–69; 17, с. 326–336; 19, с. 44–58, 73–98]. Высказаны аргументы в пользу того, [11, с. 107–110; 15, с. 64–69; 16, с. 178–171; 17, с. 326–336; 18, с. 69–73; 19, с. 44–58, 73–98], что эти эффекты СаК и АК обусловлены нарушением функционирования каналов выходящего калиевого и входящего хлорного тока, угнетением биосинтеза АТФ. Не исключено и блокирующее действие этих кислот на кальциевые каналы входящего тока [15, с. 64–69; 16, с. 178–171; 19, с. 44–58, 73–98]. Выяснено также, что СаК и АК замедляют синаптическую передачу в центральной нервной системе (ЦНС) виноградной улитки [13, с. 171–174; 14, с. 98–99; 19, с. 99–105].

Психотропные эффекты. Показано также, что АК обладает психотропными свойствами в обычных (40 мг/кг) и сверхмалых дозах (ниже 4∙10–⁶ мг/кг) [7, с. 63–80; 20, с. 267–270; 21, с. 119–121]. Так, в тесте «открытое поле» АК проявляла в дозе 4∙10–⁷ мг/кг анксиогенный эффект, а в дозах 4∙10–⁹ и 4∙10–¹² мг/кг — антистрессорный, а в тесте Порсолта — антидепрессантный в дозах 4∙10–⁷, 4∙10–⁹ и 4∙10–¹² мг/кг. При этом показано [7, с. 82–120; 20, с. 267–270; 21, с. 119–121], что антистрессорные и антидепрессантные эффекты АК в сверхмалых дозах реализуются с участием D₂ и 5HT₃ рецепторов.

Анальгетические эффекты. СаК и АК в терапевтических дозах обладают местноанестезирующим действием, поэтому их относят к ненаркотическим анальгетикам [3, с. 187–198; 4, с. 533–565; 6, с. 260–268; 10, с. 150–155]. В высоких дозах (1,5–2 г в сутки) АК становится неселективным ингибитором циклооксигеназы (ЦОГ) и оказывает анальгезирующее действие [3, с. 187–198; 4, с. 533–565]. Недавно обнаружены анальгетические свойства АК в сверхмалых дозах (4∙10–⁷, 4∙10–⁹ и 4∙10–¹² мг/кг) [7, с. 57–63; 8, с. 28–31], доказана их зависимость от функционирования 5HT₃ рецепторов [7, с. 89–100; 20, с. 267–270]. C помощью корреляционного анализа Пирсона было установлена положительная взаимосвязь между противоболевым и антидепрессантным эффектами АК в дозе 4∙10–⁹ мг/кг (r=0,67) [7, с. 80–82], что указывает на сходство физиологических механизмов, лежащих в основе этих эффектов. Показано, что для АК в сверхмалых дозах (4∙10–⁷, 4∙10–⁹ и 4∙10–¹² мг/кг) характерна противоболевая активность, которая связана со спинальными механизмами регуляции болевой чувствительности, а в дозе 4∙10–⁸ мг/кг — и со супраспинальными механизмами [7, с. 57–63; 8, с. 28–31].

Механизм противоболевого действия СаК и АК связывают с устранением гипералгезии в очаге воспаления [3, с. 187–198; 12, с. 3–67]. Как нестероидные противовоспалительные средства с периферическим антиноцицептивным действием [3, с. 187–198; 12, с. 3–67], салицилаты ингибируют ЦОГ-2, необходимую для синтеза простагландинов, в том числе, и ПГЕ-2; подавляют болевую трансмиссию; уменьшают поток импульсации к структурам спинного мозга и центральную сенситизацию. Кроме того, за счёт блокирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2 противовоспалительный эффект неопиодных анальгетиков приводит к уменьшению количества алгогенов (брадикинин и его метаболиты, гистамин, серотонин, ионы калия, простагландины, холецистокинин, соматостатин, фактор развития нервов, субстанция Р, цитокины, фактор некроза опухолей), выделяющихся при повреждении клеточных мембран и воспалении тканей, уменьшению отёка тканей и механического сдавливания ноцицепторов [2, с. 3–24; 12, с. 3–67]. АК не только ацетилирует активный центр ЦОГ-2 [3, с. 187–198] и угнетает синтез АТФ, но и обладает нетрадиционным механизмами противовоспалительного действия — тормозит транскрипцию гена ЦОГ-2, повышает синтез мощного противовоспалительного агента аденозина [4, с. 533–565]. Это также усиливает анальгетический эффект АК. В работах [3, с. 187–198; 6, с. 260–268] высказано предположение, что салицилаты оказывают не только периферическое, но и центральное обезболивающее действие: уменьшают активность ЦОГ-2 и образование простагландинов группы Е в структурах головного мозга, участвующих в проведении и восприятии боли; потенцируют тормозящее влияние центрального серого вещества на болевые центры, стимулируя освобождение эндорфинов; усиливают блокаду NMDA-рецепторов глутаминовой кислоты, вызываемую кинуренинами; повышают освобождение серотонина.

Таким образом, АК и СаК в различных дозах обладают нейротропными, психотропными и анальгетические эффектами, физиологический механизм которых к настоящему времени достаточно хорошо изучен. Особый интерес вызывает возможность использования АК в качестве антидепрессанта и антистрессорного препарата в сверхмалых дозах, так как позволяет предположить, что использование таких доз позволит избежать традиционных согласно [3, с. 187–198; 4, с. 533–565] для данного препарата побочных эффектов — ульцерогенного и гепатотоксического.

Нейротропные, психотропные и анальгетические эффектыпроизводных салициловой и ацетилсалициловой кислот с различными металлами. Создание новых лекарственных форм и средств на основе АК, лишённых её отрицательных побочных эффектов, является важным направлением современной биоорганической химии и биомедицины [5, с. 17–22; 22, р. 2011–2015]. Существенную роль в этом направлении играют производные АК и СаК с различными биологически активными молекулами и металлами [5, с. 17–22].

Приведём сведения о различных эффектах на нервную систему некоторых из них.

Салицилат натрия (СН) используется как анальгетик при хронической боли и в зависимости от применяемой дозы блокирует либо ослабляет частоту импульсной активности термочувствительных нейронов преоптической и передней области гипоталамуса, вызванную пирогенами [24, р. 459–463]. СН ослабляет в мозге крыс тормозные постсинаптические токи пирамидных нейронов слуховой коры и селективно изменяет спонтанную импульсную активность нейронов медиального коленчатого тела [26, р. 690], модулирует нейронную активность в первичной слуховой коре кошек [27, р. 232–245]. На культуре нейронов задних рогов спинного мозга было обнаружено, что СН при совместной аппликации с ГАМК обратимо ослабляет их ответ на возбуждение ГАМК-А-рецепторов [25, р. 813–816]. Есть сведения, что это вещество значительно повышало возбуждение нейронов СА1 области гиппокампа крыс за счет снижения ингибирующей ГАМК-ергической передачи [23, р. 454–463].

Салицилаты кобальта (CК) и цинка (СЦ) оказывают активационно-модулирующее действие на электрическую активность нейронов моллюска, увеличивая частоту их импульсации в концентрациях 10–³ и 10–² М [8, с. 28–31; 11, с. 110–124; 14, с. 62–81; 16, с. 178–181]. Оказалось, что в концентрации 10–³ М они инициируют импульсную активность у молчащих нейронов и изолированных клеток ППа1, вызывая у некоторых нейронов колебания МП и генерацию пачечного ритма. Было выяснено, что СК и СЦ можно использовать в качестве экзогенных функциональных аналогов инициирующего фактора и механизм их влияния опосредуется через систему циклических нуклеотидов [8, с. 28–31; 11, с. 117–124; 14, с. 72–81]. А ацетилсалицилаты кобальта (АСК) и цинка (АСЦ) в концентрациях 5∙10–⁵, 5∙10–⁴ и 5∙10–³ М оказывают обратимое активационно-модулирующее влияние на параметры электрических потенциалов различных нейронов и вызывают появление импульсной активности у фоновонеактивных нервных клеток [15, с. 64–69; 17, с. 326–336; 18, с. 69–73; 19, с. 59–72]. При этом выяснено, что такие эффекты связаны с увеличением проницаемости мембран нейронов для Na⁺ и снижением или увеличением (в зависимости от концентрации) — для К⁺[15, с. 64–69; 17, с. 326–336; 18, с. 69–73; 19, с. 59–99], однако они не зависят от Са²⁺ [15, с. 64–69; 17, с. 326–336]. Кроме того, СК, СЦ, АСК и АСЦ в концентрации 10–³ М облегчают транссинаптическую передачу между нейронами, а в концентрации 10–² М — полностью и необратимо её блокируют [13, с. 171–174; 14, с. 99–102; 19, с. 108–111].

Обнаружено, что АСК и АСЦ обладают психоактивными свойствами в сверхмалых дозах (4∙10–⁷, 4∙10–⁹ и 4∙10–¹² мг/кг), которые реализуются с участием D₂, 5HT₃, 5HT₄ и АТ₁ рецепторов [7, с. 80–121]. Механизм антидепрессантного и антистрессорного действия АСК и АСЦ связан с АТ₁ рецепторами и в существенной степени зависит от D₂ рецепторов [7, с. 82–100]. Кроме того, механизм антидепрессантного действия этих соединений зависит от 5HT₃ и 5HT₄ рецепторов [7, с. 100–115].

Установлено, что АСК и АСЦ в сверхмалых дозах (4∙10–⁷, 4∙10–⁹ и 4∙10–¹² мг/кг) обладают анальгетическими эффектами, превосходящими действие эталонного противоболевого препарата анальгина в терапевтических и сверхмалых дозах [7, с. 57–63]. Для АСК и АСЦ в этих дозах характерна противоболевая активность, которая связана со спинальным механизмами регуляции болевой чувствительности, а дозе 4∙10–⁸ мг/кг — ещё и супраспинальным. Доказано, что механизм анальгетического действия АСК и АСЦ в указанных сверхмалых дозах в существенной степени связан с функционированием 5HT₃ и 5HT₄ рецепторов [7, с. 100–115].

Таким образом, соли АК и СаК с различными биологически активными металлами, как и их кислоты-предшественницы, также проявляют нейротропную, психотропную и анальгетическую активность.

Заключение. Салицилаты обладают обширным спектром эффектов (нейротропные, психотропные, анальгетический) на нервную систему живых организмов, как на клеточном, так и на системном уровнях организации. В их реализации задействованы ионные и синаптические механизмы управления функциональным состоянием клетки, нейромедиаторных систем ЦНС, периферической и центральной анальгезией.

Психоактивные и анальгетические свойства салицилатов обнаружены не только в обычных, но и даже в сверхмалых дозах. Это повышает интерес к изучению их эффектов на нервную систему, поскольку такие исследования могут послужить основой для создания новых лекарственных препаратов, обладающих низкой токсичностью и высокой безопасностью для пациентов, а также новых и безопасных оздоровительно-превентивных технологий, базирующихся на использовании феномена сверхмалых доз.

Работа выполнена при финансовой поддержке государственного задания № 2015/701 на выполнение государственных работ в сфере научной деятельности в рамках проекта «Обоснование применения оздоровительно-превентивных технологий на основе действия низкоинтенсивных факторов различной природы» базовой части государственного задания Минобрнауки России.

Литература:

1.         Антропов, Ю. Ф. Психосоматические расстройства и патологические привычные действия у детей и подростков / Ю. Ф. Антропов, Ю. С. Шевченко. — М.: Ин-т психотерапии, 1999. — 297 с.

2.         Вейн, А. М. Болевые синдромы в неврологической практике / Вейн А. М. — М.: МЕД-пресс-информ, 2001. — 368 с.

3.         Венгеровский, А. И. Лекции по фармакологии / Венгеровский А. И.. — Томск: СибГМУ, 2007. — 390 с.

4.         Гилман, А. Г. Клиническая фармакология / Гилман А. Г. — Т. 4. — М.: Практика, 2006. — 336 с.

5.         Григорьева, А. С. Оптимизация фармакотерапевтической активности биометаллов при комплексообразовании с НПВП / Григорьева А. С. // Микроэлементы в медицине. — 2000. — № 1. — С.17–22.

6.         Дейл, М. М. Руководство по иммунофармакологии / М. М. Дейл, К. Формен. — М.: Медицина. — 198 с.

7.         Катюшина, О. В. Механизмы физиологического действия сверхмалых доз аспирина и его производных / Катюшина О. В. — Симферополь: ТНУ, 2013. — 150 с.

8.         Катюшина, О. В. Влияние сверхмалых доз аспирина, ацетилсалицилатов кобальта и цинка на болевую чувствительность крыс / О. В. Катюшина, Т. В. Яковчук, И. И. Коренюк и др. // Успехи современного естествознания. — 2012. — № 9. — С. 28–31.

9.         Коренюк, И. И. Влияние салициловой кислоты и её солей на электрическую активность нейронов виноградной улитки / И. И. Коренюк, Д. Р. Хусаинов, В. Ф. Шульгин // Нейрофизиология/Neurophysiology. — 2005. — Т. 37, № 2. — С. 142–150.

10.     Машковский, М. Д. Лекарства ХХ века / Машковский М. Д. — М.: Изд-во Новая Волна, 1998. — 320 с.

11.     Нейротропные эффекты химических соединений различных классов и возможные механизмы их действия / И. И. Коренюк, Т. В. Гамма, Д. Р. Хусаинов и др. — Симферополь: ДИАЙПИ, 2012. — 182 с.

12.     Осипова, Н. А. Принципы применения анальгетических средств при острой и хронической боли / Н. А. Осипова, Г. Р. Абузарова, В. В. Петрова. — М.: МНИОИ, 2010. — 67 с.

13.     Хусаинов, Д. Р. Влияние ацетилсалициловой кислоты и её солей на синаптическую задержку в подглоточных ганглиях улитки / Д. Р. Хусаинов, И. В. Черетаев, О. В. Катюшина и др. // Таврический медико-биологический вестник. — 2011. — Т. 14, № 4, Ч. 2. — С. 171–174.

14.     Хусаинов, Д. Р. Влияние налоксона, салициловой кислоты и её производных на электрическую активность и транссинаптические связи нейронов виноградной улитки / Хусаинов Д. Р. — Симферополь: ТНУ, 2005. — 129 с.

15.     Черетаев, И. В. Анализ АТФ-зависимых и кальциевых механизмов в реализации нейротропного действия аспирина и его производных / И. В. Черетаев, И. И. Коренюк, Д. Р. Хусаинов // Успехи современного естествознания. — 2013. — № 4. — С. 64–69.

16.     Черетаев, И. В. Механизм действия салициловой кислоты и её солей на нейроны улитки / И. В. Черетаев, И. И. Коренюк, Д. Р. Хусаинов и др. // Нейрофизиология/Neurophysiology. — 2012. — Т. 44, № 2. — С. 178–181.

17.     Черетаев, И. В. АТФ-зависимые и кальциевые механизмы влияния салицилатов на электрические потенциалы нейронов моллюска Helix albescens / И. В. Черетаев, И. И. Коренюк, Д. Р. Хусаинов и др. // Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. — 2015. — Т. 101, № 3. — С. 326–336.

18.     Черетаев, И. В. Влияние ацетилсалицилата кобальта на электрическую активность нейронов ППа1 и ППа2 моллюска Helix albescens Rossm. / И. В. Черетаев, Д. Р. Хусаинов, И. И. Коренюк // Молодой учёный. — 2015. — № 4 (84). — С. 69–73.

19.     Черетаев, И. В. Особенности электрических потенциалов нейронов Helix albescens Rossm. при действии эталонных и новосинтезированных салицилатов / И. В. Черетаев. — Симферополь: ТНУ, 2012. — 142 с.

20.     Хусаинов, Д. Р. Особенности психоактивного действия различных доз аспирина в условиях блокады D2-, 5НТ3- и 5НТ4-рецепторов / Д. Р. Хусаинов, И. И. Коренюк, И. В. Черетаев и др. // Учёные записки Орловского государственного университета. Серия «Естественные, технические и медицинские науки». — 2014. — № 3 (59). — С 267–270.

21.     Яковчук, Т. В. Психоактивные эффекты ацетилсалициловой кислоты и ее солей / Т. В. Яковчук, Д. Р. Хусаинов, И. И. Коренюк и др. // Актуальные проблемы гуманитарных и естественных наук. — 2014. — № 6 (65), Ч. 1. — С. 119–121.

22.     Bica, K. In search of pure liquid salt forms of aspirin: ionic liquid approaches with acetylsalicylic acid and salicylic acid / K. Bica, C. Rijksen, M. Nieuwenhuyzena et al. // Phys. Chem. Chem. Phys. — 2010. — Vol. 12. — P. 2011–2017.

23.     Gong, N. The aspirin metabolite salicylate enhances neuronal excitation in rat hippocampal CA1 area through reducing GABAergic inhibition / N. Gong, M. Zhang, X. Zhang et al. // Neuropharmacology. — 2008. — Vol. 54. — P. 454–463.

24.     Nakashima T. Effects of endotoxin and sodium salicylate on the preoptic thermosensitive neurons in tissue slices / T. Nakashima, T. Hori, T. Kiyohara et al. // Brain Res. Bull. — 1985. — Vol. 15, № 5. — P. 459–463.

25.     Xu H. Sodium salicylate reduces gamma aminobutyric acid-induced current in rat spinal dorsal horn neurons / H. Xu, N. Gong, L. Chen et al. // Neuroreport. — 2005. — Vol. 16, № 8. — P. 813–816.

26.     Wang J. Effects of sodium salicylate on spontaneous activity in the medial geniculate body / J. Wang, Y. Yu, Q. Xia // FASEB J. — 2006. — Vol. 20, № 3 A. — Р. 690.

27.     Zhang X. Salicylate induced neural changes in the primary auditory cortex of awake cats / X. Zhang, P. Yang, Y. Cao et al. // Neurosci. — 2011, № 1. — Vol. 172. — P. 232–245.