К механизму дисфункции эндотелия при метаболическом синдроме у женщин репродуктивного и постменопаузального периода

В последние годы у женщин основными пусковыми моментами формирования метаболического синдрома (МС) служат сахарный диабет (СД) и менопауза. По данным различных авторов, распространенность МС у женщин в пременопаузе, менопаузе и постменопаузе составляет 54 и 69 % соответственно. Автором проанализированы итоги некоторых исследований, показывающих роль МС в развитии ССЗ и эндотелиальной дисфункции.

Ключевые слова: метаболический синдром, инсулинорезистентности, глюкоза, эндотелина-1. фактор Виллебранда, общего холестерина, менопауза, индекс НОМА.

In recent years women’s basic starting torque formation metobolicheskogo syndrome are diabetes and menapauza.According to various avtorov,aspostrane 54and 69 %MS in women premenapauze and postmenapauze is respectively. Analyse the results of the author of some studies suggerst arole in the development of MS and CVD endotelialnoymdisfunktsi.

Keywords:Metabolic syndrome, insulinorezistentnosti, clucoza, endotelin-1,factor Willebrand, total holisterin, menopauz, index НОМА

Около 10 % женской популяции на сегодняшний день составляют женщины в постменопаузе. По данным демографических исследований 26 млн. женщин ежегодно проходят через феномен менопаузы [6]. На постменопаузальный период приходится одна треть женской популяции, в которой она сохраняет свою профессиональную и социальную активность. У женщин основными пусковыми моментами формирования метаболического синдрома (МС) служат сахарный диабет (СД) и менопауза. По данным различных авторов, распространенность МС у женщин в пременопаузе, менопаузе и постменопаузе составляет 53; 54 и 69 % соответственно [4, 5, 6, 8, 9]. По современным представлениям, в основе синдрома инсулинорезистентности (ИР), а также атеросклероза лежит дисрегуляция и активация эндотелия с появлением на его мембране клеточных молекул адгезии. Ряд авторов полагают, что дисфункция эндотелия (ДЭ) служит ранним проявлением атеросклероза и предшествует ангиопатическим проявлением ССЗ [11]. ДЭ имеет значение в развитии тромбоза, неоангиогенеза, ремоделирования сосудов, внутрисосудистой активации тромбоцитов и лейкоцитов путем выработки специфических факторов. Нарушения их обнаруживаются практически при всех ССЗ, атеросклерозе, диабете, гипертонии и др. Совершенно очевидно, что выявление ведущих биомаркеров риска развития артериальной         гипертонии в период менопаузы имеет большое значение для разработки методов профилактики развития осложнений постменопаузального периода.В литературе имеются сведения о роли ДЭ в формировании МС [10]. Однако, сравнительный анализ показателей ДЭ у женщин различных возрастных групп с МС не проводился, что и определило цель настоящего исследования.

Цель работы: сравнительный анализ показателей ДЭ у женщин репродуктивного и постменопаузального периодов с МС.

Материал и методы исследования. В исследование включено 89 женщин, больных МС, находившихся на обследовании и лечении в кардиологических отделениях 3-й клиники ТМА. Среди больных было 36 женщин репродуктивного возраста (25–35 лет) (1-я группа) и 53 в постменопаузальном периоде (50–60 лет) (2-я группа). Группу контроля составили 37 практически здоровых женщин репродуктивного (22 женщин) и постменопаузального периода (15 лиц), не имевших клинических признаков острых и хронических заболеваний любой природы. Диагноз МС устанавливали на основании определения Международной Диабетической Федерации (IDF, 2005), в соответствии с которым состояние человека может быть обозначено как МС, если у него имеется: центральное ожирение плюс любые два из 4-х факторов: повышенный уровень триглицеридов (ТГ), сниженный холестерин ЛПВП, повышенное АД, повышенный уровень глюкозы в плазме натощак или ранее диагностированный СД типа 2 [11]. Критерии включения больных в исследование: подписание пациентом добровольного информированного согласия и высокая готовность следовать предписаниям врача; возраст от 30 до 60 лет; наличие достоверного диагноза МС в соответствии с дефинициями универсального (worldwide) определения IDF, 2005. Критерии исключения больных из исследования: возраст старше 60 лет или моложе 37 лет; СД типа 1 или СД тип 2, инсулинопотребный. На всех больных заполнялась индивидуальная регистрационная карта, включавшая паспортную часть, жалобы, данные анамнеза и результаты антропометрических (рост, масса тела, окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ), физикальных и лабораторно-инструментальных исследований. Всем пациентам проводились лабораторно-инструментальные исследования: общий и биохимический анализы крови (глюкоза, липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), ЛПВП, ТГ, общий холестерин (ОХС), креатинин, мочевую кислоту, билирубин, общий белок, С-реактивный белок (СРБ), пероральный глюкозотолерантный тест, рассчитывали индекс HOMA и CARO, исследование крови на маркеры вирусных гепатитов, ЭКГ, ЭхоКГ, УЗИ органов брюшной полости. Уровни инсулина, эндотелина, гомоцистеина в плазме крови определяли иммуноферментным методом на анализаторе АТ-858 (LTD, Китай). Определение уровня эндотелина-1 (ЭТ-1) проводили с использованием набора Endotelin (1) фирмы «Biomedica» (Австрия), гомоцистеина — Homocystein «AXSIS». Определяли количество десквамированных эндотелиацитов, фактор Виллебранда,фибринопектина. Определение активированного частично тромбоцитарного времени (АЧТВ) проводилось с помощью стандартных наборов фирмы Behring (Германия).Биохимические исследования проводились в ЦНИЛ ТМА. Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью программ «MicrosoftExсelXP» и «Statistica 6,0».

Результаты и их обсуждение. Проведенные исследования показали наличие отягощенной наследственности (у 47,2 и 45,3 %), АГ (у 72,2 и 88,7 %), СД-2 типа (у 11,1 и 22,6 %), наличие толерантности к глюкозе (у 27,8 и 43,2 %), ИБС (у 27,8 и 41,5 %), неалкогольного жирового перерождения печени (36,1 и 66 %) у пациенток 1-й и 2-й групп, соответственно. При этом ИМТ составил 34,6±6,1 и 36,8±3,7 (в контрольной группе 28,3±2,7), показатели САД и ДАД превышали значения практически здоровых женщин в 1,35 и 1,18 раза в 1-й, в 1,61 и 1,33 раза — во 2-й группах, соответственно. Полученные результаты свидетельствовали о наличии основных компонентов МС у женщин, частота и выраженность их зависела от возраста пациенток, т. е. в большей степени выявлялись в постменопаузальном периоде, что соответствует данным литературы [4]. У пациенток 1-й и 2-й групп отмечена нарушенная гликемия натощак (табл. 1). Гиперинсулинемия отмечалась у67,7 и 79,2 % пациенток 1-й и 2-й групп с МС. У 72,2 и 90,6 % пациенток выявлено повышение индекса HОМА, вычисленного по инсулину. При этом его значения в общей популяции статистически значимо превышали в 1,54 и 1,9 раза показатели практически здоровых женщин, а индекс CARO — достоверно снижались в 1,55 и 1,84 раза, соответственно. Полученные данные свидетельствуют о более выраженном нарушении обмена углеводов у пациенток в менопаузе, видимо, обусловленное резким дефицитом эстрогенов [2, 8, 9].

Таблица 1

Основные лабораторные характеристики обследованных пациентов, M±m

Примечание: а — p<0,05 по сравнению с контролем; б — p<0,05 по сравнению с показателями 1-й группы.

Анализ показателей липидного обмена у пациенток 1-й и 2-й групп показал достоверное повышение уровня триглицеридов в 1,61 и 2 раза соответственно, что совпадало с частотой развития ожирения, неалкогольного жирового перерождения печени и увеличением ИМТ в обследованных группах. Если уровень ОХС у пациенток 1-й группы сохранялся в пределах нормативных значений, то во 2-й группе он статистически значимо возрастал в 1,12 раза. Содержание ХС в ЛПНП достоверно превышал показатели практически здоровых лиц в 1,17 и 1,36 раза, а в ЛПВП — достоверно снижалось по мере увеличения возраста женщин. Это совпадало с частотой встречаемости в этих группах АГ и ИБС, указывая на важную роль нарушения обмена ХС в исследованных группах.

Эндотелиальную дисфункцию можно определить как неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных биологически активных веществ. Одним из методов оценки выраженности ДЭ является оценка содержания в крови этих веществ или исследование содержания в крови факторов, повреждающих эндотелий, уровень которых коррелирует с ДЭ. Проведенные в этом плане исследования показали статистически значимое увеличение содержания одного из важных факторов вазоконстрикции — ЭТ-1 в сыворотке крови пациенток с МС (табл. 2). Его значения в 1-й возрастали в 1,56 раза, во 2-й — в 2,42 раза относительно значений практически здоровых женщин. Следует сказать, что в физиологических концентрациях ЭТ-1 действует на эндотелиальные рецепторы, вызывая высвобождение факторов релаксации, а в более высоких — активирует рецепторы на гладкомышечных клетках, стимулируя стойкую вазоконстрикцию. Установлено прогностическое его значение при нарушении сердечной деятельности, он является маркером коронарного атеросклероза и коронарной эндотелиальной дисфункции [11]. Поскольку ЭТ действует преимущественно местно, естественно предположить, что повышение его образования и поступления в кровь может быть причиной возникновения и усугубления тяжести течения ИБС при МС, особенно у пациенток в постменопаузальном периоде. Другим фактором, приводящим к ДЭ, является гомоцистеин. Определение его концентрации у пациенток репродуктивного и постменопаузального периодов с МС показало статистически значимое увеличение в 1,75 и 2,08 раза относительно значений практически здоровых пациенток, соответственно. По мнению ряда авторов, повышенное содержание гомоцистеина является независимым фактором риска возникновения атеросклероза, инфаркта миокарда и смерти. Увеличение концентрации этой аминокислоты в крови (более 22 мкмоль/л) связано с четырехкратным повышением риска возникновения тромбоза глубоких вен. ГГЦ является одним из звеньев патогенеза ранней тромбоваскулярной болезни у больных СД-2 типа. При длительном воздействии повреждающих факторов, каким является гипергомоцистинемия, происходит постепенное истощение компенсаторной дилатирующей способности эндотелия и преимущественным ответом эндотелиальных клеток на обычные физиологические стимулы становится гиперпродукция вазоконстрикторных медиаторов.

В последние годы установлена роль гиперурикемии в развитии ДЭ. Исследование уровня мочевой кислоты показало достоверное повышение его в 1,37 и 1,45 раза у пациенток МС в репродуктивном и менопаузальном периодах. В многочисленных эпидемиологических и клинических исследованиях, доказана связь гипреурикемии с ИР, абдоминальным ожирением, АГ, ИБС, атерогенным дислипопротеинемиями, интенсификацией перекисного окисления липидов, снижением активности ферментов антиокислительной системы [1,3, 10, 11]. При этом ГИ, наблюдаемая при ИР и СД-2 типа, способствуют снижению экскреции мочевой кислоты. Видимо, этим связана более высокая предрасположенность у женщин постменопаузального периода к развитию гиперурикемии. Гипергомоцистеинемия и гиперурикемия сопряжены с повреждением эндотелия и развитием системной воспалительной реакции [7]. Действительно, анализ уровня СРБ и фибриногена показал их достоверное повышение в обеих группах пациенток, особенно у женщин в постменопаузальном периоде. Учитывая проатерогенный, провоспалительный и прокоагулянтный эффекты острофазных белков, можно предположить, что у обследованных нами пациенток будет развиваться ДЭ. Это, в свою очередь, будет приводить к увеличению числа десквамированных эндотелиоцитов, что и наблюдали мы в наших исследованиях. Так, количество десквамированных эндотелиоцитов возросло в 1,75 и 2,48 раза у пациенток 1-й и 2-й групп, соответственно.

Таблица 2

Показатели дисфункции эндотелия у пациенток с метаболическим синдромом, M±m

Примечание: а — p<0,05 по сравнению с контролем; б — p<0,05 по сравнению с показателями 1-й группы.

Это указывает на повреждение внутреннего слоя интимы сосудов и развитие начальных проявлений локальных ишемических расстройств. Следствием их, по-видимому, становится подъем содержания фактора Виллебранда и фибронектина в сыворотке крови у женщин репродуктивного и, особенно в менопаузе, существенно превышающие показатели практически здоровых женщин. Изучаемые показатели, секретируемые эндотелием, участвуют в гемостазе, т. е. инициируют адгезию и агрегацию тромбоцитов, а также участвуют в запуске прокоагулянтного звена системы свертывания крови [10, 11]. Наряду с этим в результате нарушения функции эндотелиальные клетки продуцируют аномальное количество коагуляционных факторов, что приводит к смещению баланса между тромбогенными и тромборезистентными свойствами сосудистой стенки в сторону увеличения тромбогенного потенциала. Действительно, анализ уровня фибриногена и АЧТВ у пациенток с МС показал прогрессирующее их статистически значимое увеличение, выраженность которых зависела периода жизни пациенток. Следовательно, дисфункция эндотелия, развитие гиперкоагуляции и системного воспалительного синдрома могут усугублять имеющиеся нарушения в эндотелии и, как следствие риск развития вазоконстрикции и тромбозов, особенно у пациенток в постменопаузальном периоде. Таким образом, у женщин с МС, особенно в постменопаузальном периоде, на фоне гормональных перестроек происходят значимые изменения в сосудистой системе организма, обусловливая ДЭ. Следствием повреждения сосудистого эндотелия становится компенсаторная активация рецепторов гладкомышечных клеток, стимулируя стойкую вазоконстрикцию. В данной ситуации высокоспецифическими маркерами ДЭ служат десквамированные эндотелиоциты, ЭТ-1, фактор Виллебранда и фибронектин.

Литература:

1.         Баженов Л. Г., КосниковаИ.В., Шаниева З. А. Гиперурикемия как фактор риска развития сердечно-сосудистых заболевания и их осложнений // Кардиология Узбекистана.- 2013.- Т.28(1–2).- C.92–96.

2.         Балан В. Е. Юренева С. В. Сметник В. П. Ильина Л. М. Кардиометаболические расстройства у женщин в постменопаузе: негативная роль андрогенов с позиций доказательной медицины //Проблемы репродукции.- 2013.-№ 3.-С. 77–85.

3.         Дмитриев А. Н. Метаболический синдром: маркеры индивидуальной предрасположенности, диагностика доклинической стадии, обоснование тактики ведения пациентов //Автореф. дис… к.м.н.- М., 2011.- 24.с.

4.         Зайдиева Я. З. Особенности течения климактерия у женщин с эндокринными заболеваниями // Русский медицинский журнал.- 2007.- Т.15,№ 11.-С.925–928.

5.         Каримова А. М. Состояние некоторых компонентов воспалительного статуса у больных метаболическим синдромом //Автореф. дис….к.м.н.- Махачкала, 2008.- 19с.

6.         Каюмова Д. Т. Менопаузальный метаболический синдром // Новости дерматовенерологии и репродуктивного здоровья.- 2008.- № 1.- С.38–41.

7.         Линева О. И., Глухова М. В., Сумина Н. В., Знобищева Г. В. Сравнительная эффективность негормональных препаратов в купировании климактерического синдрома с метаболическими нарушениями//Акушерство и гинекология.-2013.-№ 12.-С.71–75

8.         Мавлянов И. Р., Даминова Д. Т., Абдуллаев А. К., НурметовХ. Т. Патогенетическое значение гиперурикемии в формировании и развитии патологических процессов обусловленной метаболическим синдромом // Кардиология. — 2013. — Т.53,№ 5. — C. 87–93.

9.         Маркеры дисфункции эндотелия //В кн. «Каталог БиоХимМак».- 2007.- С.49–55.

10.     Мирошниченко И. И., Птицына С. Н., Кузнецова Н. И., Калмыков Ю. М. Гомоцистеин — предиктор патологических изменений в организме человека. //Русский медицинский журнал.- 2009.- Т.17(4).- С.224–227.

11.     Петрищев Н. Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция.-СПб.: Изд-во СПб ГМУ, 2003.-184 с.