Ключевые слова: рак желудка, таргетная терапия.
Актуальность. В структуре онкологической заболеваемости рак желудка занимает 5 место и 3 место в структуре онкологической смертности в мире по состоянию на 2014 год, по данным Международного агентства по изучению рака (IARC). Выживаемость больных при данной локализации рака в поздних стадиях остается одной из самых низких (5-летняя — 15 %, 10-летняя — 11 %).
В России удельный вес взятых на учет больных I–II стадий рака желудка не превышает 25 %. Около 75 % больных поступают в стационары с III–IV стадией рака.
На сегодняшний день основным и практически единственным методом радикального лечения РЖ является хирургическое лечение. Но, несмотря на развитие хирургии рака желудка, технических методов, расширение показаний к выполнению комбинированных операций при местнораспространенном и метастатическом раке желудка, 5-летняя выживаемость при диссеминированном процессе (прорастание в соседние ткани и органы и наличие отдаленных метастазов) после радикальных оперативных вмешательств остается низкой (3–5 %). Целесообразность расширенных, комбинированных, циторедуктивных операций при IV стадии заболевания на данный момент остается спорной, несмотря на то, что многие авторы считают выполнение таких вмешательств обоснованными и приводят неплохие результаты по выживаемости и послеоперационным осложнениям у пациентов, подвергшихся циторедуктивным или паллиативным резекциям при раке желудка. [1] Так, например, в руководстве NCCN версии 01.2014 не рекомендовано выполнение резекции желудка при доказанных отдаленных метастазах, канцероматозе брюшины, поражении лимфатических узлов стадии N3. (возможны только паллиативные резекции при высоком риске или развившемся кровотечении, опухолевом стенозе, при этом не требуется лимфодиссекция). В то же время в Проекте клинических протоколов диагностики и лечения злокачественных новообразований Ассоциации онкологов России выделяется IV стадия заболевания с резектабельными отдаленными метастазами, для которой предусмотрено оперативное лечение с последующей лекарственной терапией. (Материалы IV международного конгресса по раку желудка (Нью Йорк, США, 2001). Таким образом, основными причинами отказа от резекции желудка или гастрэктомии служат единичные метастазы в печень, забрюшинные лимфатические узлы, брыжейку поперечной ободочной кишки, в другие органы брюшной полости, ограниченная диссеминация по брюшине, тяжелое состояние больного, наличие декомпенсированных сопутствующих заболеваний.
При раке желудка IV стадии, принимая во внимание системный характер опухолевого поражения, становится очевидным, что один только хирургический метод не может кардинально изменить результаты лечения, что дало толчок к поиску новых подходов в лечении данного заболевания. По данным некоторых крупных исследований, продолжительность жизни больных, перенесших циторедуктивную операцию, может быть увеличена за счет применения адъювантной химиотерапии. [6, 4]
Сегодня большие надежды в лечении указанной патологии связывают с применением таргетной терапии, об эффективности которой свидетельствуют полученные доказательные данные. Толчок к исследованиям в данной области дало исследование TоGA, показавшее, что добавление таргетного препарата герцептина (трастузумаб) к лечению больных с наличием гиперэкспрессии HER2 позволило улучшить показатель общей выживаемости (увеличение медианы общей выживаемости у пациентов с распространенным раком желудка примерно на 3 месяца, с 11,1 месяцев до 13, 8 месяцев).
К факторам, ухудшающим течение заболевания, относят также гиперэкспрессию онкогенов EGF, Erb-B3, Н-Ras. Первые 2 онкогена (эпидермальные факторы роста) стимулируют пролиферацию опухолевых клеток. Гиперэкспрессия Н-ras ведет к повышенной выработке белковых рецепторов гуанозинтрифосфатов, что также отражается на пролиферативных способностях опухолевых клеток желудка.
Полная самодостаточность длительное время приписывалась опухолевым клеткам. Предполагалось, что трансформированный клон пролиферирует сам по себе, а все остальные элементы опухоли — строма, сосуды, фибробласты — являются лишь пассивными вспомогательными компонентами. Изменение этих представлений связано с именем американского учёного Judah Folkman, который предположил и экспериментально доказал, что опухолевые клетки могут сформировать клинически распознаваемое новообразование лишь в том случае, если они продуцируют факторы неоангиогенеза. Таким образом, формирование сосудистой сети опухоли происходит не само по себе, а за счёт активных, управляемых трансформированными клетками биологических процессов. К настоящему времени идентифицированы десятки факторов, провоцирующих или, наоборот, ингибирующих ангиогенез. [2,3]
Наибольшую известность среди антиангиогенных препаратов получил Авастин (Avastin, Bevacizumab) — гуманизированное моноклональное антитело, способное связывать фактор роста эндотелия (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF). Интересно, что Авастин демонстрирует клинический эффект преимущественно в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами; единственным заболеванием, при котором данное антитело применяется в качестве монотерапии, является глиобластома. Эффект Авастина связывают с т. н. «нормализацией» кровотока, вызванной уничтожением незрелых, беспорядочно расположенных капиллярных сетей; в результате этого процесса улучшается доставка цитостатиков в опухолевые клетки. Помимо Авастина, к ингибиторам ангиогенеза относят мультитаргетные ингибиторы Сутент, Нексавар и Вотриент. [3]
Несмотря на формально негативные результаты исследования AVAGAST (продолжительность жизни не была достоверно улучшена), по мнению некоторых авторов (Е. Н. Имянитов), активность бевацизумаба при раке желудка не вызывает сомнения, что выражается в повышении частоты объективных ответов и выживаемости до прогрессирования.
Исследование REGARD показало оптимистичные результаты (Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma) — международное, рандомизированное, мультицентровое, плацебо-контролируемое исследование III фазы препарата рамуцирумаб.
Рамуцирумаб представляет собой антитела, мишенью которых являются рецепторы фактора роста сосудистого эндотелия (VEGFR-2). Эти рецепторы являются ключевыми в процессе образования новых кровеносных сосудов — ангиогенезе, который играет ведущую роль в развитии злокачественной опухоли.
Доказано, что рамуцирумаб эффективно ингибирует группу белков, которые вызывают рост капилляров в опухоли, обеспечивая этим приток питательных веществ.
Исследование проводилось с 2006 по 2012 год в 29 странах Северной, Центральной и Южной Америки, Европе, Азии, Австралии и Африке
В исследовании участвовали 355 пациентов возрастом от 24 до 87 лет, страдающие распространенным раком желудка или гастроэзофагеального перехода, с прогрессией заболевания после первой линии химиотерапии платиносодержащими препаратами или фторпиримидинами. Группы пациентов, получавших рамуцирумаб или плацебо были разделены в соотношении 2:1 (238 и 117 пациентов соответсвенно).
Медиана общей выживаемости была лучше в группе больных, получавших антитело (5,2 мес. по сравнению с 3,8 мес. в группе плацебо, HR=0,78; P=0,047). Медиана выживаемости без прогрессирования также была достоверно лучше при назначении рамуцирумаба (HR=0,48, 95 % ДИ = 0.38–0.62, P<0,001).
Результаты эксперимента выявили так же, что опухоль стала лучше контролироваться, а риск прогрессирования заболевания снизился. Спустя полгода после лечения препаратом рамуцирумаб выживаемость пациентов в экспериментальной группе составила 40 %, тогда как реакция на стандартную терапию оказалась заметно ниже — всего 20 %. [5]
Таким образом, результаты исследования возрождают идею о том, что ингибирование ангиогенеза играет важную роль при раке желудка. Это существенно, так как исследование бевацизумаба, который ингибирует фактор роста сосудистого эндотелия VEGF, формально не показало наличия какой-либо значительной пользы от препарата при данном заболевании.
Результаты исследования так же открывают новые возможности в терапии второй линии больных с раком желудка IV стадии, совместное воздействие на организм пациентов рамуцирумаба и химиотерапевтических препаратов усиливают эффективность противоопухолевой терапии.
В клинике госпитальной хирургии им В. А. Оппеля, являющейся одним из центров проведения исследования REGARD, в эксперименте принимали участие 7 пациентов.
5 пациентов страдали раком выходного отдела желудка, 1пациент — раком тела желудка и 1 пациент — раком гастроэзофагеального перехода.
4 пациентам до лекарственного лечения были выполнены эксплоративные лапаротомии, 2 пациентам — гастрэктомии, 1 пациенту — формирование обходного гастроэнтероанастомоза. В послеоперационном периоде больным проводилась ПХТ с платиносодержащими препаратами или фторпиримидинами.
На момент скрининга и включения в исследования все пациенты имели IV стадию заболевания, подтвержденную по данным интраоперационной находки или данными компьютерной томографии.
У 5 пациентов продолжительность жизни после момента постановки диагноза не превысила 14 месяцев (от 2 до 14 месяцев, средняя выживаемость — 8 месяцев), что соответствует данным мировой литературы.
Как пример хорошего результата лечения интересны 2 пациента, получившие препарат рамуцирумаб.
Пациент Б, 65 лет на момент постановки диагноза, перенес эксплоративную лапаротомию в апреле 2011, при которой был подтвержден диагноз рака желудка IV стадии (опухоль антрального отдела желудка, прорастающая в левую долю печени, забрюшинное пространство, интимно спаянная с магистральными сосудами). По данным гистологического исследования — умереннодифференцированная аденокарцинома. В послеоперационном периоде была проведена химиотерапия препаратом кселода — 2 цикла, после которых диагностирована прогрессия заболевания (увеличение размеров опухоли желудка по данным компьютерной томографии). С августа 2011 пациент получал МХТ препаратом румуцирумаб. Всего было проведено 48 циклов, дозировка 8 мг/кг массы тела, с интервалом в две недели. Из побочных эффектов отмечались нейтропения и тромбоцитопения (степени G2), не потребовавшие отмены препарата и снижения дозы. На протяжении всего курса лечения проводились контрольные фиброгастроскопии и МСКТ грудной клетки, брюшной полости, малого таза.
Следует отметить, что на протяжении всего времени лечения у пациента сохранялся довольно высокий уровень жизни, отсутствовал болевой синдром, не отмечалось явлений диспепсии, белковой недостаточности, признаков опухолевого стеноза.
Продолжительность безпрогрессивного периода у данного пациента составила 30 месяцев. Смерть через 36 месяцев с момента постановки диагноза от прогрессии основного заболевания.
Пациент З., 50 лет на момент постановки диагноза. В ноябре 2011 года была выполнена эксплоративная лапаротомия, установлен диагноз рака выходного отдела желудка IV стадии (выявлены метастазы в печень, регионарные лимфатические узлы). По данным гистологического исследования — умеренно дифференцированная аденокарцинома. В послеоперационном периоде проводилась полихимиотерапия по схеме XELOX — 2 цикла, после которых диагностирована прогрессия заболевания (по данным МСКТ брюшной полости — увеличение размеров вторичных очагов в печени). С января 2012 года провели лечение препаратом рамуцирумаб. Всего проведено 28 циклов. Побочных эффектов во время лечения не наблюдалось. На время лечения у пациента так же отсутствовал болевой синдром, не отмечалось явлений диспепсии, нарушения проходимости, белковой недостаточности.
Продолжительность безпрогрессивного периода у данного пациента составляла 24 месяцев (прогрессия по данным компьютерной томографии — увеличение очагов в печени и интраабдоминальных лимфатических узлов, появление канцероматозных узлов брюшины). Смерть через 31 месяцев с момента постановки диагноза от прогрессии основного заболевания.
Таким образом, у двух пациентов, страдавших раком желудка IV стадии, на фоне лечения рамуцирумабом отмечалось значительное увеличение продолжительности жизни и, в том числе, безпрогрессивного периода (30 и 24 месяца), отсутствие во время лечения осложнений основного заболевания (таких как развитие опухолевого стеноза, кровотечение из опухоли, перфорация опухоли), сохранение удовлетворительного качества жизни.
Обращает на себя так же внимания явление «обрыва»» — сдерживание и отсутствие значимых осложнений, поддержание удовлетворительного качества жизни на время лечения и резкое ухудшение состояния после прогрессирования и отмены препарата.
Результаты данного исследования подтверждают необходимость выявления все большего количества мишеней для таргетных препаратов, раннего их назначения, индивидуального подхода (с обязательным учетом молекулярно-генетического профиля опухоли) к лечению пациентов с данной патологией, в том числе и после радикальных операций.
Литература:
1. С. Г. Афанасьев, А. Ю. Добродеев — Циторедуктивные операции (нужно ли удалять первичную опухоль? Где предел разумной циторедукции?). // ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ. — Т 15, № 2–2014г, c 93–100.
2. Е. Н. Имянитов — Ангиогенез как мишень для противоопухолевой терапии. // Современная онкология. — 2014г., c 28–33.
3. Е. Н. Имянитов — Общие представления о таргетной терапии. // ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ. — Т 11, № 3–2010г, c123–130.
4. Lin S. Z., Tong H. F., You T. et al. Palliative gastrectomy and chemotherapy for stage IV gastric cancer. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. — 2008г. — Vol. 134 (2). — р187–192.
5. Dr Prof Charles S Fuchs, MD and all. Ramucirumab — monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. // The Lancet — 4 January 2014. — Volume 383, No. 9911, p31–39.
6. Cheong J. H., Shen J. Y., Song C. S. et al. Early postoperative intraperitoneal chemotherapy following cytoreductive surgery in patients with very advanced gastric cancer. // Ann. Surg. Oncol. — 2007. — Vol. 14 (1). — р61–68.
