Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) занимает значительное место среди причин смерти в мире, а распространенность данной патологии достигает 10 % в возрастных группах старше 40 лет. Так, за последние 20 лет заболеваемость ХОБЛ переместилась с 12-го места на 5-е, а смертность по причине ХОБЛ — с 6-го места на 2-е [1, 2].
Течение болезни, лечебные и профилактические программы, прогноз в значительной степени зависят от сопутствующих экстрапульмональных заболеваний, на фоне которых протекает ХОБЛ.
Коморбидность при ХОБЛ является серьезной проблемой, с которой сталкиваются врачи, а в лечении коморбидных состояний особую важность приобретают вопросы безопасного применения лекарственных средств [3,4,5].
На частоту визитов к врачу, оказания неотложной помощи и госпитализаций у больных ХОБЛ могут влиять коморбидные заболевания, в том числе сахарный диабет (СД) [1,6]. По данным различных авторов, СД сочетается с ХОБЛ у 2–16 % больных [7,8,9]. Среди госпитализированных больных с ХОБЛ у 14 % выявлялся сахарный диабет [5,9].
Частота сочетания ХОБЛ и сахарного диабета в настоящее время значительно возрастает вследствие увеличения распространенности данных заболеваний во второй половине жизни [1,2,10].
Актуальные данные были опубликованы рабочей группой испанских учёных по ХОБЛ с краткосрочным прогнозом при наличии экстрапульмональной патологии. При обследовании 606 пациентов, 594 мужчин (89,9 %), возрасте 72,6 лет у 63,4 % имела место артериальная гипертензия, у 35,8 % сахарный диабет, у 32,8 % хроническая сердечная недостаточность, у 20,8 % ишемическая болезнь сердца, анемии у 19,3 %, у 34 % дислипидемия; 4,5 % умерли в течение 3 месяцев [7,8].
В современной клинической практике все чаще можно встретить пациентов, у которых сочетаются такие заболевания как ХОБЛ, сердечно-сосудистая патология, рак лёгких, остеопороз, депрессия и сахарный диабет.
В настоящее время СД рассматривается как один из ведущих факторов риска тяжелого течения ХОБЛ [10,11]. По данным Шойхет Я. Н., у больных ХОБЛ в сочетании с СД достоверно чаще возникают обострения более 3 раз в год — у 53,8 % больных в сравнении с группой больных ХОБЛ без СД — 13,3 % [11,12].
Между тем данные литературы свидетельствуют о недостаточном изучении проблемы взаимного влияния ХОБЛ и СД [4,13,14].
Причинами смерти больных ХОБЛ сегодня называют сердечно-сосудистые заболевания, рак легких и при тяжелой ХОБЛ — прогрессирование дыхательной недостаточности [1,8]. Госпитальная летальность у больных с обострением ХОБЛ составляет около 10 %.
К факторам риска смерти больных ХОБЛ относят старческий возраст, снижение легочных функций, состояние здоровья до поступления в блок интенсивной терапии и СД [15,16,17].
СД усугубляет тяжесть состояния больных ХОБЛ. Тяжесть течения и частота осложненных форм ХОБЛ у больных СД прямо коррелировала с тяжестью и глубиной его декомпенсации, распространенностью ангиопатий. По мере стихания остроты легочного процесса СД оставался декомпенсированным во многих случаях.
Изменения функции легких у больных СД и хроническим бронхитом характеризовались быстро прогрессирующими рестриктивными нарушениями.
Легочная гемодинамика у больных ХОБЛ и СД изучалась с помощью транскутанной допплер — эхографии югулярной вены. Легочная гипертензия была более тяжелой у больных ХОБЛ в сочетании с СД 2 типа в сравнении с больными ХОБЛ [8,18].
СД может затруднять лечение больных ХОБЛ, прежде всего при лечении обострений. Наличие СД требует госпитализации больных ХОБЛ. Такие больные нуждаются в госпитализации, нередко в БИТ, в применении более мощных и дорогостоящих антибиотиков. Потенциальными возбудителями обострения могут быть резистентные микроорганизмы и энтеробактерии.
В одном из исследований смертность была выше у пациентов с плохим гликемическим контролем, которые были госпитализированы с обострением ХОБЛ [3,5].
Риск послеоперационных осложнений у больных ХОБЛ и СД выше в сравнении с больными ХОБЛ без диабета. Диабет, использование стероидов — факторы риска гастроинтестинальных осложнений у пациентов с объемной резекцией легких по поводу эмфиземы [10,12].
В целом ряде исследований установлено, что ХОБЛ является фактором риска развития сахарного диабета. У 29,7 % пациентов симптомы ХОБЛ предшествовали диагнозу СД на 5,4 года, и у 8,4 % диагноз СД устанавливали при госпитализации [7,15,19]. В исследовании Nurses Health Study показано, что у больных ХОБЛ риск развития сахарного диабета повышен в 1,8 раза [20].
Исследования на животных показали, что гипоксия может вызывать резистентность к инсулину [14,16]. Снижение спирометрических показателей (ОФВ1) сегодня рассматривается как фактор риска развития СД [6,7,21].
Взаимное неблагоприятное влияние ХОБЛ и СД может быть объяснено повышением воспалительных медиаторов (ТНФ — α, ИЛ — 6, С — реактивного протеина) при ХОБЛ, которые считаются причиной инсулинорезистентности и СД 2 типа [9,17].
По некоторым данным, метаболический синдром (МС), нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемия выявляются у 57,5 % больных ХОБЛ [15,22]. Согласно результатам другого исследования, данный показатель составляет 44,6 %. При оценке отдельных компонентов МС выявлено, что абдоминальное ожирение наблюдается у 52,2 %, артериальная гипертония — у 77,2 %, гипергликемия — у 46,7 % больных ХОБЛ [7,19].
Установлено, что клиническое течение ХОБЛ зависит от уровня маркеров системного воспаления, которое имеет ключевое значение в патогенезе ХОБЛ в сочетании с МС. Уровень СРБ выше у пациентов с МС и ХОБЛ, чем при ХОБЛ, что отражает большую интенсивность системного воспаления у больных сочетанной патологией [16,17].
Присоединение МС отягощает течение основного заболевания. У пациентов с индексом массы тела (ИМТ) более 30 наблюдается высокое стояние диафрагмы, что способствует нарушению вентиляции легких, уменьшению глубины дыхания, нарушению мукоцилиарного клиренса.
Выявлена обратная корреляционная связь между объемом форсированного выдоха за первую секунду и ИМТ (r=-0,36, р=0,02), а также индексом Тиффно и ИМТ (r=-0,39, р=0,01) [18,23].
Известно, что жировая ткань секретирует лептин, белок, усиливающий этерификацию жирных кислот в адипоцитах, аполипопротеин Е, липопротеинлипазу, а также цитокины, способствующие поддержанию системного воспаления. Отмечено, что у больных с сочетанием ХОБЛ и МС чаще отмечаются жалобы на кашель с обильным отхождением слизисто-гнойной мокроты, отеки голеней и стоп, нарушение сна и головную боль, чем у пациентов с изолированным течением ХОБЛ. У пациентов с ХОБЛ и МС чаще наблюдается диффузный цианоз (36,4 %), тахикардия (75 %), сухие разнотембровые хрипы в легких (90,3 %), увеличение печени и периферические отеки (36,5 %), симптом участия в дыхании вспомогательных мышц (24,5 %). При проведении спирографии отмечено, что у больных сочетанной патологией регистрируются нарушения дыхания рестриктивного типа. Установлена взаимосвязь между формированием рестриктивных нарушений и ожирением (p<0,05). У 56 % больных сочетанной патологией выявлено усиление легочного рисунка, обусловленное воспалительной инфильтрацией стенок бронхов. Признаки перегрузки правых отделов сердца при электрокардиографии регистрируются у 29 % больных ХОБЛ и МС и 11 % пациентов с изолированной ХОБЛ. Содержание интерлейкинов 6 (ИЛ-6) и 8 (ИЛ-8) коррелируют с частотой обострений и продолжительностью течения ХОБЛ (r=0,691, p<0,05; r=0,832, p<0,05 соответственно), а длительность сахарного диабета 2-го типа и нарушения толерантности к углеводам взаимосвязана с концентрацией тумор-некротического фактора (ФНО-α) (r=0,092, p<0,01), который является медиатором инсулинорезистентности [6,15].
В группе больных ХОБЛ и МС отмечается большая частота обострений ХОБЛ и их продолжительность, чем при ХОБЛ. Показано, что уровни триглицеридов, глюкозы крови натощак и С-реактивного белка в сыворотке положительно коррелируют с частотой обострений ХОБЛ [3,8,19].
При изучении параметров системного воспаления установлено, что при сочетании ХОБЛ и МС уровень ФНО-α на 38,3 %, ИЛ-6 — на 28 %, ИЛ-8 — на 38 % выше, чем у больных с изолированной патологией (p<0,05). Повышение уровня провоспалительных цитокинов объясняется гиперпродукцией данных веществ абдоминальной жировой тканью. При сочетанной патологии отмечается повышенное содержания в крови фибриногена и С-реактивного белка, что свидетельствует о высоком риске обострений ХОБЛ у таких пациентов [15,17,23].
Установлено, что при ХОБЛ и МС уровень адипонектина в плазме ниже, чем при изолированной ХОБЛ (p<0,05) [18].
Установлено, что ишемическая болезнь сердца у больных ХОБЛ на фоне МС формируется на 9,8 лет раньше, чем при изолированной ХОБЛ. При сочетании ХОБЛ и МС чаще, чем при ХОБЛ, регистрировались различные нарушения ритма и проводимости: синусовая аритмия в ночное время — на 25,6 %, преходящие атриовентрикулярные и синоатриальные блокады — на 31,3 %, на 29,8 %. Аритмии чаще регистрировали на фоне продолжительных (до 76,5±2,6 мин/сут) периодов ишемии миокарда, которые совпадали по времени с периодами ухудшения бронхиальной проходимости и наибольшего снижения сатурации крови (по данным пульсоксиметрии) [14,21].
При сочетании ХОБЛ и МС формирование кальциноза коронарных артерий происходит в более ранние сроки, чем у пациентов без МС. Присоединение МС к ХОБЛ увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений в 1,5 раза в возрасте 50–59 лет и в 3,5 раза в возрасте 40–49 лет по сравнению с больными изолированной ХОБЛ. У пациентов с ХОБЛ и МС острые нарушения мозгового кровообращения регистрировались на 12,3 % чаще, чем при отсутствии МС.
У больных ХОБЛ в сочетании с МС наблюдается дисбаланс оксидантно-антиоксидантных систем. При исследовании окислительной модификации белков и перекисного окисления липидов установлено, что у пациентов с сочетанием ХОБЛ и МС повышено содержание альдегид- и кетондинитрофенилгидразонов нейтрального и основного характера, диеновых конъюгатов, кетодиенов и сопряженных триенов, малонового диальдегида в плазме крови и эритроцитах по сравнению с больными изолированной ХОБЛ. Кроме того, отмечается снижение активности каталазы и уровня восстановленного глутатиона [10,12,23,24].
Остается открытым вопрос о лечении ХОБЛ на фоне МС и СД (глюкокортикостероидные гормоны оказывают неблагоприятное воздействие на уровень артериального давления, способствуют повышению глюкозы в крови) [5].
Имеются данные о благоприятном воздействии на уровень глюкозы ингибитора фосфодиэстеразы-4 — рофлумиласта. Установлено, что данный препарат уменьшает выраженность нарушения толерантности к глюкозе. На фоне лечения рофлумиластом, отмечается снижение массы тела у пациентов с ожирением, улучшение гликемического профиля у больных сахарным диабетом 2-го типа.
К клиническим испытаниям, продемонстрировавшим эффективности Рофлумиласта, относятся многоцентровые, рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования M2–107 (Rabe et al., 2005) и M2–112 (Calverley et al., 2007). В данные испытания были включены 1411 и 1513 пациентов, соответственно, с умеренной и тяжелой формой ХОБЛ, в результате которых было подтверждено улучшение ОФВ1 и качества жизни у пациентов, принимающих рофлумиласт, по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. Поскольку, рофлумиласт является противовоспалительным препаратом, а не бронходилататором, то должен использоваться совместно с бронходилататорами пролонгированного действия [17,18,25]. Кроме того, 1 год терапии рофлумиластом у пациентов с невысокой частотой обострений (0–1 за год) снижает риск попадания в группу частых обострений на 23 % (коэффициент риска 0,768, p=0,0018) [14,19].
Данные факты, в свете ассоциации ХОБЛ с инсулинорезистентностью и повышенным риском развития СД 2 типа, делают актуальным исследования влияния рофлумиласта на механизмы развития СД [5]. У пациентов, страдающих СД и получавших рофлумиласт, не зафиксировано изменений уровня глюкозы в крови, как натощак, так и после приема пищи, или даже некоторое снижение уровней глюкозы [7,8].
Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные, полученные в крупных клинических исследованиях на широкой популяции пациентов, свидетельствуют о большом потенциале рофлумиласта, нацеленного на лечение специфичного для ХОБЛ воспаления.
Лечение сахарного диабета у больных ХОБЛ проводится согласно стандартным рекомендациям. При тяжелой форме ХОБЛ не рекомендуется снижение индекса массы тела менее 21 кг/м 2 [1,2].
Доказано, что противовоспалительные свойства статинов оказывают благоприятное влияние на течение ХОБЛ и МС. Отмечено снижение уровня ультрачувствительного С-реактивного протеина в крови, нормализация липидного профиля и показателей гликемии у пациентов с ХОБЛ и атеросклерозом на фоне МС и СД при назначении аторвастатина и метформина дополнительно к базовой терапии [12].
В целом, в настоящее время определена важная роль коморбидных заболеваний, в том числе и сахарного диабета, в течении и исходах ХОБЛ. Смертность значительно выше у больных ХОБЛ, госпитализированных с обострением на фоне недостаточного гликемического контроля [18,23]. Однако особенности терапии ХОБЛ в сочетании с сахарным диабетом изучены недостаточно, что обусловливает необходимость дальнейших исследований в этом направлении.
Литература:
1. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2011 г.) / Пер. с англ. под ред. А. С. Белевского. — М.: Российское респираторное общество, 2012. — 80 с.
2. Couillard A., Veale D., Muir J. F. Comorbidities in COPD: a new challenge in clinical practice // Rev Pneumol Clin. — 2011. — № 67(3). — P. 143–153.
3. Шойхет, Я. Н. Рентгенологические и допплерографические признаки поражения легких у больных сахарным диабетом / Я. Н. Шойхет, Е. А. Титова, В. К. Коновалов, Л. А. Титова // Казанск. мед. журн. — 2007. — № 6. — С. 532–536.
4. Шойхет, Я. Н. Особенности течения хронической обструктивной болезни легких у больных сахарным диабетом / Я. Н. Шойхет, Е. А. Титова, А. И. Алгазин, Т. А. Корнилова, И. П. Сокол, Е. М. Реуцкая, Е. М. Петаева, В. М. Стребкова, В. Н. Чиркова, Л. Э. Шульгина // Пульмонология. — 2008. — № 5. — С. 60–65.
5. Филатова Ю. И. Особенности клиники и терапии хронической обструктивной болезни легких на фоне метаболического синдрома / Ю. И. Филатова, М. В. Перфильева, А. В. Чернов // Молодой ученый. — 2014. — № 7. — С. 220–222.
6. Зарубина Е. Г., Карпечкина Ю. Л., Прохоренко И. О. Влияние метаболического синдрома на скорость формирования ИБС у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких // Вестник медицинского института РЕАВИЗ. — 2011. — № 1. — С. 27–33.
7. Теслинов И. В. Анализ особенностей личности и качества жизни у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / И. В. Теслинов, О. Ю. Ширяев, А. В. Будневский, И. С. Махортова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. — 2008. — Т. 7. — № 4. — С. 910–912.
8. Провоторов В. М., Бильченко Л. И., Ромашов Б. Б. Особенности спектральной туссографии у больных бронхиальной астмой и сахарным диабетом // Пульмонология. — 2000. — № 2. — С. 56.
9. Park S. K., Larson J. L. Metabolic syndrome and associated factors in people with chronic obstructive pulmonary disease // West J Nurs Res. — 2014. — № 36(5). — P. 620–642.
10. Akpınar E. E., Akpınar S., Ertek S., Sayın E., Gülhan M. Systemic inflammation and metabolic syndrome in stable COPD patients // Tuberk Toraks. — 2012. — № 60(3). — P. 230–237.
11. Титова, Е. А. Сахарный диабет и болезни органов дыхания // Пульмонология. — 2003. — № 3. — С. 101–104.
12. Будневский А. В., Лукашев В. О., Пашкова О. В. Разворотнев А. В. Модель клинического течения хронической обструктивной болезни легких // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. — 2010. — Т.9. — № 1. — С. 209–213.
13. Киреев С. А., Рязанов А. С., Еременко Н. Н., Деменко Е. Г. ХОБЛ в сочетании с метаболическим синдромом: особенности клинических проявлений и лабораторные показатели системного воспаления // Биомедицина. — 2010. — № 4. — С. 40–45.
14. Küpeli E. et al. Metabolic syndrome is associated with increased risk of acute exacerbation of COPD: a preliminary study // Endocrine. — 2010. — № 38(1). — P. 76–82.
15. Рязанов А. С., Киреев С. А., Еременко Н. Н. Особенности клинического течения ХОБЛ при метаболическом синдроме: роль системного воспаления // Ожирение и метаболизм. — 2010. — № 2. — С. 49–51.
16. Stanciu S. at al. Are systemic inflammatory profiles different in patients with COPD and metabolic syndrome as compared to those with COPD alone? // Rom J Intern Med. — 2009. — № 47(4). — P. 381–386.
17. Рязанов А. С., Киреев С. А., Еременко Н. Н. Влияние индекса массы тела на параметры спирографии у больных ХОБЛ в сочетании с метаболическим синдромом // Биомедицина. — 2010. — № 4. — С. 119–121.
18. Ступницкая А. Я. Оксидантно-антиоксидантный статус больных хронической обструктивной болезнью легких, сочетающейся с метаболическим синдромом // Современная медицина: актуальные вопросы. — 2013. — № 23. — С. 37–45.
19. Алтухова Ю. В., Бурлачук В. Т., Трибунцева Л.В, Будневский А. В. Роль компьютерного регистра в оценке эффективности управления лечебно-диагностическим процессом у больных хронической обструктивной болезнью легких // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. — 2013. — Т.12. — № 3. — С. 618–621.
20. Алтухова Ю. В. Клиническая эффективность вакцинации больных хронической обструктивной болезнью легких в общей врачебной практике (семейной медицине) / Ю. В. Алтухова, Л. В. Трибунцева, А. В. Будневский, В. Н. Яковлев, А. М. Земсков // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. — 2012. — Т.11. — № 2. — С. 522–525.
21. Овчаренко С. И., Галецкайте Я. К. Эволюция глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких и новый подход к противовоспалительной терапии // Лечащий врач. — 2014. — № 1. — С. 75–80.
22. Авдеев С. Н. Вопросы безопасности терапии рофлумиластом у пациентов с ХОБЛ // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. — 2013. — № 1. — С. 2–8.
23. Будневский А. В. Возможности комбинированной терапии при тяжелой хронической обструктивной болезни легких / А. В. Будневский, Г. Г. Прозорова, В. Т. Бурлачук, О. В. Пашкова, В. О. Лукашев В. О. // Практическая пульмонология. — 2010. — № 4. -С. 34–38.
24. Лукашев В. О., Будневский А. В., Лисова А. Н., Разворотнев А. В. Комплексная оценка эффективности лечебно-профилактических мероприятий у больных ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. — 2011. — Т. 10. — № 1. — С. 148–151.
25. Ноговицына А. С., Никитин А. В., Лукина И. В., Гречушенко М. Н., Колчева А. Н. Оценка эффективности применения аторвастатина и метформина на основании динамики маркеров системного воспаления у больных ХОБЛ с атеросклерозом на фоне метаболического синдрома (краткое сообщение) // Вестник новых медицинских технологий (электронный журнал). — 2013. — № 1.
