Канцерогенный риск и его связь с зависимостью «доза ― ответ»

Выведена формула, по которой строится график зависимости «доза ― ответ» с учётом нулевого значения поступающей дозы. Предложен новый формат представления значений канцерогенного риска ― логарифмическая шкала.

Ключевые слова: зависимость «доза ― ответ», уровень риска, средняя эффективная доза.

В настоящее время оценка зависимости «доза ― ответ» проводится путём линейной экстраполяции. Для этого введён термин «фактор канцерогенного потенциала» или «фактор наклона». Он имеет размерность (кг•день)/мг и представляет собой коэффициент графика прямой пропорциональности, проходящей через начало координат (рис. 1). Фактор наклона рассчитывается по формуле:

,                                                                                             (1)

где f(DM) ― значение функции зависимости «доза ― ответ» в точке минимально действующей дозы (dosis minima ― DM), t_0,05 ― критерий Стьюдента при вероятности безошибочного прогноза 95 %, m_DM ― ошибка репрезентативности среднего значения DM.

Рис. 1. График зависимости «доза ― ответ» и фактор наклона (SF)

По настоящему Руководству [1] канцерогенный риск (CR) рассчитывается как произведение фактора наклона и среднесуточной дозы. Его можно вычислять только в диапазоне доз от нулевой до верхней границы 95 % доверительного интервала минимально действующей (пороговой) дозы. Осиповой Н. А. (2008) предложена несколько модифицированная формула расчёта CR:

,                                                                                                         (2)

где SF ― фактор наклона ((кг•день)/мг), LADD ― среднесуточная доза (мг/(кг•день)).

Графики функций, построенные по вышеуказанным формулам, не проходят через ключевые точки: минимально действующую (пороговую) дозу (DM), среднюю эффективную дозу (ED₅₀) и абсолютную эффективную дозу (ED₁₀₀) (рис. 2).

Рис. 2. Графики функций ― зависимость «доза ― ответ», прямая пропорциональность (фактор наклона) и модифицированная формула Н. А. Осиповой ― для формальдегида с шагом изменения дозы 0,0013 мг/кг

В действительности уровень канцерогенного риска определяется только зависимостью «доза ― ответ». Она представляет собой экспоненциальный закон распределения уровней возникновения негативных эффектов у экспонируемого населения. Основная трудность заключается в том, что по формуле log-нормального распределения неправильно вычисляется канцерогенный риск при отсутствии поступления вещества (среднесуточная доза равна 0 мг/(кг•день)).

Нами выведена формула расчёта канцерогенного риска, по которой строится график зависимости «доза ― ответ». Она учитывает все ключевые моменты: отсутствие канцерогенного риска при среднесуточной дозе, равной 0 мг/(кг•день), положение значений минимально действующей (пороговой), средней эффективной и абсолютной эффективной доз. Выводится следующим образом: выбираются центральная точка (в данном случае ― средняя эффективная доза), фактор наклона графика зависимости «доза ― ответ» (учитывается эффект кумуляции вещества) и подставляются в общую формулу log-нормального распределения. Log-нормальное распределение (N) вычисляется по формуле:

.                                                                                                             (3)

Теперь в основной закон нужно включить EDD₅₀ и фактор наклона графика зависимости «доза ― ответ» (F). Значение EDD₅₀ вычисляется по формуле:

,                                                                                                     (4)

где EDD₅₀ ― средняя эффективная доза, усреднённая на хроническую экспозицию (мг/(кг•день)), EF ― частота воздействия (дней/год), DPY ― число дней в году (365/год).

Фактор наклона зависимости «доза ― ответ» (F) имеет ту же размерность, что и фактор канцерогенного потенциала ― (кг•день)/мг. Для различных путей поступления вредных веществ (ингаляционного, перорального и перкутанного) раздельно устанавливаются значения EDD₅₀ и F. В связи с тем, что при накожном воздействии для ряда веществ отсутствуют данные EDD₅₀ и F, необходимо использовать величины EDD₅₀ и F при пероральном поступлении этих веществ и коэффициент абсорбции в желудочно-кишечном тракте (GIABS). Ниже представлены формулы расчёта.

,                                                                                                      (5)

,                                                                                                                (6)

где EDD_50d ― средняя эффективная доза при накожном воздействии веществ, EDD_50o ― средняя эффективная доза при пероральном поступлении веществ, F_d ― фактор наклона зависимости «доза ― ответ» при накожном воздействии веществ, F_o ― фактор наклона зависимости «доза ― ответ» при пероральном поступлении веществ.

Значения EDD₅₀ и F подставляются в окончательную формулу расчёта процентного канцерогенного риска:

.                                                       (7)

В данном случае канцерогенный риск будет рассчитываться в формате с плавающей запятой. В правой части формулы, обратите внимание, дробная составляющая представлена константой, которая последовательно возводится в степень. Средняя эффективная доза (EDD₅₀) ― центральная точка в графике зависимости «доза ― ответ», фактор наклона (F) показывает, как изменяется нарастающий эффект действия вещества (рис. 3).

Рис. 3. Сравнение факторов наклона зависимостей «доза ― ответ» для двух веществ (чем больше фактор наклона, тем менее токсично вещество)

Суммарный канцерогенный риск (TCR) лучше рассчитывать по представленной ниже формуле, так как возможно превышение единицы (100 %) для канцерогенов, предельно допустимые концентрации (ПДК) которых установлены без учёта их канцерогенного действия на организм человека.

,                 (8)

где n ― количество вредных веществ, m ― количество различных путей поступления веществ в каждом объекте окружающей среды, l ― количество объектов окружающей среды, в которых присутствуют вредные вещества.

Имеется ещё один момент ― формат представления значений канцерогенного риска с плавающей запятой. Авторы в своих статьях по-разному обозначают один и тот же уровень риска, допустим 1,5•10–⁵: одни ― 15•10–⁶, другие ― 0,15•10–⁴. На первый взгляд не совсем понятно, к какому диапазону риска он относится. Чтобы избежать этого, мы предлагаем ввести логарифмическую шкалу и вычислять значение риска с отрицательным десятичным логарифмом:

;                                                                                                              (9)

.                                                                                                     (10)

Критериальная оценка следующая: более 6 ― первый диапазон риска, который не требует проведения плановых оздоровительных мероприятий (уровень De minimis); от 4 до 6 ― второй диапазон риска, который соответствует предельно допустимому риску и подлежит постоянному контролю; от 3 до 4 ― третий диапазон риска, приемлемый для профессиональных групп и неприемлемый для населения в целом (требует разработки и проведения плановых оздоровительных мероприятий); от 0 до 3 ― четвёртый диапазон риска, который неприемлем ни для населения, ни для профессиональных групп (уровень De manifestis Risk, требующий проведения экстренных оздоровительных мероприятий по снижению риска).

Таким образом, совершенствование системы оценки уровней канцерогенного риска позволит с максимальной точностью определять его на всём диапазоне влияния вредных веществ. Выведенные формулы расчёта канцерогенного риска можно рекомендовать к внедрению в Руководство по оценке риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду.

Литература:

1.                  Руководство по оценке риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду. Р 2.1.10.1920–04. ― М.: ФЦ Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004. ― 143 с.