Значение перекисного окисления липидов в механизме хронического воспалительного процесса при бронхиальной астме

Бронхиальная астма (БА) является глобальной проблемой здравоохранения. По оценкам ВОЗ, в мире около 300 млн. больных БА, при этом распространенность заболевания в разных странах мира колеблется от 1 до 18 % [1].

Согласно определению экспертов GINA (2014), БА — это гетерогенное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей и определяющееся историей респираторных симптомов (свистящие хрипы, кашель, заложенность в грудной клетке, одышка), которые сопровождаются вариабельной обструкцией дыхательных путей и варьируют по времени и интенсивности [2]. На современном этапе значительное внимание уделяется изучению патогенеза данного заболевания [3]. Воспаление дыхательных путей считается основной причиной повторяющихся эпизодов бронхиальной обструкции при БА, а активные формы кислорода играют ключевую роль в инициации и усилении воспалительного процесса в бронхах [4].

Существуют эндогенные (фагоцитирующие клетки, эндоплазматическтй ретикулум, пероксисомы, митохондрии и др.) и экзогенные (табачный дым, алкоголь, пестициды, тяжелые и переходные металлы, промышленное загрязнение, некоторые лекарственные препараты, радиация и др.) источники активных форм кислорода и азота. [5]. Повышенное образование свободных радикалов в сочетании с недостаточностью антиоксидантных систем приводит к развитию оксидативного стресса, который играет важную роль в развитии хронического воспаления при БА [6]. Оксиданты оказывают негативное влияние на различные классы биомолекул, инактивируют или модифицируют нуклеиновые кислоты, липиды, протеины [7]. Это связано с тем, что свободные радикалы быстро реагируют с ненасыщенными липидами мембран, способствуя образованию липидных перекисей, и окисляют восприимчивые группы белков и нуклеиновых кислот. [8]. Кроме того, активные формы кислорода и азота способствуют формированию дисбаланса в системе протеолиз-антипротеолиз, инактивируя антипротеазы [9].

Дисбаланс в оксидантно-антиоксидантной системе является фактором риска возникновения БА как у детей [10], так и у взрослых [11].

Оксиданты опосредуют множество процессов, способствующих развитию воспалительных изменений в легких (повреждение фибробластов, образование тромбоксана, снижение активности сурфактанта, ухудшение функции ресничек, повышение проницаемости эпителия) [12]. Дисбаланс в оксидантно-антиоксидантной системе приводит к возникновению следующих патофизиологических эффектов, связанных с БА: гиперсекреция слизи, повышение сосудистой проницаемости, сокращение гладкой мускулатуры [4], что обусловливает основные клинические проявления: воспаление, нарушение функции внешнего дыхания, вторичную эмфизему [8]. Кроме того, оксидативный стресс способствует десенситизации бета-адренорецепторов [7], а также формированию резистентности к глюкокортикостероидной терапии, которая обусловлена ремоделированием дыхательных путей [13]. По данным морфологических исследований легочной ткани, последствия дисбаланса в оксидантно-антиоксидантной системе связаны с гиперплазией интерстициальных клеток, гипертрофией и гиперплазией альвеолоцитов II типа, интерстициальным отеком, разрушением легочных капилляров [14]. Низкая активность антиоксидантных ферментов в сочетании с высоким уровнем свободных радикалов создает условия для рецидивирования воспаления [15].

Оксидативный стресс способствует персистенции воспалительного процесса в респираторном тракте, активируя клетки через механизмы сигнальной трансдукции и вызывая экспрессию генов цитокинов. Вследствие оксидативного стресса, ассоциированного с воспалением при бронхиальной астме, происходит активация транскрипционных факторов [16]. При этом увеличивается транскрипция генов фактора некроза опухоли-α, интерлейкинов-1, -6, -8. Цитокины способствуют нарушению баланса оксидантов/антиоксидантов, активизируют клетки воспаления [17].

При БА отмечается повышенное содержание малонового диальдегида, окиси азота, перекиси водорода [17], свободных радикалов и метгемоглобина на фоне снижения антиоксидантов (трансферрин и церулоплазмин, супероксиддисмутаза, каталаза) [18].

Установлено, что степень увеличения содержания липидных перекисей в мембранах эритроцитов зависит от интенсивности клинических симптомов БА [19], а общая антиоксидантная активность крови коррелирует с ОФВ₁ [20]. Доказано, что интенсивность свободнорадикальных процессов отражает тяжесть клинических проявлений при БА, а в динамике позволяет оценить эффективность лечения [15].

В настоящее время важное значение имеют различные аспекты оптимизации терапии БА [21–31]. Применение антиоксидантов для усиления эндогенной антиоксидантной защиты или устранения избыточной продукции активных форм кислорода может быть использовано, чтобы ослабить или предотвратить воспалительную реакцию при БA [4]. Назначение антиоксидантных препаратов пациентам с бронхиальной астмой показано при недостаточной эффективности консервативной терапии, для профилактики сезонных обострений БА, лечения и профилактики острых респираторных инфекций, при наличии астматической триады. В качестве антиоксидантов применяются соединения селена, витамины С и Е, ацетилцистеин [32]. Показана клиническая эффективность лечения пациентов с БА при применении рутина, который, оказывая антиоксидантное действие, препятствует последующим патогенетическим этапам воспаления [15]. Антиоксидантным и мембраностабилизирующим свойством обладает деринат [33]. Отмечено повышение антиоксидантной активности (уровень церулоплазмина и активность каталазы) в период клинического выздоровления при использовании данного препарата в сочетании с базисной терапией БА [8]. В комплексном лечении БА применяется ацетилцистеин, антиоксидантное действие которого связано с наличием нуклеофильной тиоловой SH–группы, которая легко отдает водород, нейтрализуя свободные радикалы. Данный препарат способствует синтезу глутатиона — основной антиокислительной системы организма, что повышает защиту клеток от повреждающего воздействия свободнорадикального окисления, свойственного интенсивному воспалительному процессу [34]. Положительное воздействие на ферментативное и неферментативное звенья антиоксидантной защиты оказывает эмоксипин, что способствует уменьшению субъективных и объективных проявлений бронхиальной обструкции у больных БА [35]. По данным Фархутдинова У. Р. и соавт., применение в комплексной терапии антиоксиданта церулоплазмина способствует устранению нарушений свободнорадикального окисления, что позволяет оптимизировать терапию пациентов с БА [36].

Литература:

1.         Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы Global strategy for asthma management and prevention: пересмотр, 2011 г. / пер. с англ. / под ред. А. С. Белевский. М.: Российское респираторное общество, 2012. 108 с.

2.         The Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Global Initiative for Asthma (GINA) 2015. Available from: http://www.ginasthma.org/.

3.         Будневский А. В. Системный подход к изучению психонейроиммунологических взаимодействий при бронхиальной астме // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2005. Т. 4. № 1. С. 20–23.

4.         Nadeem A, Masood A, Siddiqui N Oxidant-antioxidant imbalance in asthma: scientific evidence, epidemiological data and possible therapeutic options // Ther Adv Respir Dis. 2008. № 2(4). P.215–235.

5.         Phaniendra A, Jestadi DB, Periyasamy L Free radicals: properties, sources, targets, and their implication in various diseases//Indian J Clin Biochem. 2015. № 30(1). P.11–26.

6.         Al-Harbi NO et al. Oxidative airway inflammation leads to systemic and vascular oxidative stress in a murine model of allergic asthma// Int Immunopharmacol. 2015 № 26(1). Р. 237–245.

7.         Nadeem A, Siddiqui N, Alharbi NO, Alharbi MM Airway and systemic oxidant-antioxidant dysregulation in asthma: a possible scenario of oxidants spill over from lung into blood // Pulm Pharmacol Ther. 2014. № 29(1). P. 31–40.

8.         Ахвердиева Т. Б., Васькова Н. А., Герасимова Н. Г., Коваленко Е. Н., Зотова Л. В., Чернова О. В. «Деринат» в комплексной терапии бронхиальной астмы у детей. Режим доступа: http://rae.ru/forum2012/9/1724 (дата обращения 25.04.2015).

9.         Соодаева С. К., Климанов И. А. Нарушения окислительного метаболизма при заболеваниях респираторного тракта и современные подходы к антиоксидантной терапии // АтмосферА. Пульмонология и аллергология. 2009. № 1. С. 34–38.

10.     Bakkeheim E, Mowinckel P, Carlsen KH, Burney P, Carlsen KC. Altered oxidative state in schoolchildren with asthma and allergic rhinitis //Pediatr Allergy Immunol. 2011 № 22(2). Р.178–185.

11.     Larkin EK et al. New risk factors for adult-onset incident asthma. A nested case-control study of host antioxidant defense // Am J Respir Crit Care Med. 2015 № 191(1). P. 45–53.

12.     Adam W. DNA and 2'-deoxyguanosine damage in the horseradish-peroxidase-catalyzed autoxidation of aldehydes: the search for the oxidizing species // Free Radic. Biol. Med. 1999. V.26, № 5–6. P.566–579.

13.     Sartorelli C. F., Rehder J., Neto A. C. et al. Assessment of inflammation based on the release of oxygen radicals by granulocytes in chronic uncontrolled asthma // J. Pediatr. (Rio J). 2009. № 85(2). P. 143–148.

14.     Levine SA, Reinhardt JH. Biochemical pathology initiated by free radicals, oxidant chemicals and therapeutic drugs in the etiology of chemical hypersensitivity diseases // Orthomol Psychiatry. 1983. № 12. P. 166–183.

15.     Новиков Ю. К. Свободнорадикальное воспаление и антирадикальная защита у больных бронхиальной астмой // Русский мед. журнал. 1997. Т.5. № 17. С. 27–31.

16.     Barnes, P. J. Transcription factors in airway diseases // Lab. Invest. 2006. V.86, № 9. Р. 867–872.

17.     Латышева А. Н., Смирнова С. В., Колпакова А. Ф. Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких: особенности системы оксидант-антиоксидант. Красноярск: Издательство КраГМУ; 2011. — 110 с.

18.     Колпакова А. Ф. Влияние комбинированной терапии отечественными ингаляционными противоастматическими препаратами на оксидантно-антиоксидантный статус больных бронхиальной астмой// Терапевтический архив. 2007. № 3. С. 41–44.

19.     Аматуни В. Г., Карагезян К. Г., Сафарян М. Д. Роль перекисного окисления липидов мембран (ПОЛ) и антирадикальной защиты в патогенезе бронхиальной астмы// Терапевтический архив. — 1980. — № 3.- С.96–100.

20.     Yoon S. Y., Kim T. B., Baek S., Kim S., Kwon H. S., Lee Y. S. et al. The impact of total antioxidant capacity on pulmonary function in asthma patients // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2012. № 16(11). P.1544–1550.

21.     Будневский А. В. Оптимизация терапии бронхиальной астмы: психосоматические аспекты // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2005. Т. 4. № 2. С. 152–154.

22.     Будневский А. В., Бурлачук В. Т., Олышева И. А. Терапевтические подходы к контролю воспаления на уровне мелких бронхов при бронхиальной астме // Российский аллергологический журнал. 2010. № 4. С. 85–94.

23.     Будневский А. В., Трибунцева Л. В., Разворотнев А. В. Системный подход к анализу эффективности вакцинации больных бронхиальной астмой в муниципальном районе // Вестник новых медицинских технологий. 2013. Т. 20. № 1. С. 53–55.

24.     Будневский А. В., Бурлачук В. Т., Разворотнев А. В. и др. Оптимизация лечебно-профилактической помощи больным бронхиальной астмой, проживающим в сельской местности // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2012.- Т. 11, № 1. С. 9–11.

25.     Гамазина М. В., Будневский А. В. Клиническая эффективность комплексной реабилитационной программы у больных бронхиальной астмой с сопутствующей язвенной болезнью желудка и (или) двенадцатиперстной кишки // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. 2008. № 32. С. 33–39.

26.     Ермолова А. В., Будневский А. В. Бронхиальная астма и метаболический синдром: возможности достижения контроля над заболеванием и улучшения качества жизни // Врач-аспирант. 2013. Т. 61. № 6.2. С. 319–325.

27.     Олышева И. А., Бурлачук В. Т., Будневский А. В. и др. Немедикаментозные методы терапии в достижении контроля бронхиальной астмы // Справочник врача общей практики. 2014. № 2. С. 45.

28.     Провоторов В. М., Будневский А. В. Психологические аспекты организации и проведения занятий в «астма-школе» // Пульмонология. 2000. № 4. С. 63–67.

29.     Каменюк Е. В., Будневский А. В., Разворотнев А. В. и др. Системный подход к управлению лечебно-диагностическим процессом при бронхиальной астме // Вестник новых медицинских технологий. 2012. № 3. С. 83–84.

30.     Трибунцева Л. В., Будневский А. В., Разворотнев А. В. Системный подход к управлению терапией больных бронхиальной астмой // Врач-аспирант. 2012. № 1.2 (5). С.338.-342.

31.     Будневский А. В. Возможности контроля над бронхиальной астмой: роль малых дыхательных путей / А. В. Будневский, В. Т. Бурлачук, И. А. Олышева, Е. В. Токмачев // Пульмонология. 2011. № 2. С. 101–108.

32.     Лечение клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы. Available at: http://genmed.ru/med_b2_83_03.html

33.     Деринат. Available at: http://evropharm.ru/products/derinat-1–5-percent-5ml-amp-h-5.aspx

34.     Зайцева О. В. Рациональный выбор муколитической терапии в лечении болезней органов дыхания у детей // Русский медицинский журнал. 2009. Т. 17. № 19. С. 1217–1222.

35.     Лапик С. В., Жмуров В. А., Попова Т. В. Эмоксипин в лечении бронхиальной астмы. Пульмонология. 2000. № 1. С. 62–65.

36.     Фархутдинов У. Р., Фархутдинов Ш. У. Эффективность церулоплазмина у больных бронхиальной астмой // Терапевтический архив. 2012. № 12. С. 45–48.