Изучение противоаритмической активности и токсичности вновь синтезированных производных пиперидина



В данной работе изучена противоаритмическая активность 4-х вновь синтезированных производных пиперидина при хлоридкальциевой и аконитиновой аритмии. Среди исследуемых соединений МАВ-100 при хлоридкальциевой и аконитиновой модели аритмии оказывал стопроцентный антиаритмический эффект. При акотиновой аритмии соединение МАВ-83 обеспечивало противоаритмическую активность в 83,3 % случаев при стопроцентной выживаемости животных. Умеренная противоаритмическая активность выявлена у соединении МАВ-97, наименьшая активность отмечена у МАВ-101. Все исследуемые соединения оказались малотоксичными.

Ключевые слова: МАВ, аконитин, пиперидин, соединение.

Различные заболевания сердечно-сосудистой системы являются наиболее часто встречающимися патологиями в современной медицине. Вместе с тем известно, что более чем у 90 % пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда, возникают опасные для жизни нарушения ритма, могущие привести к фибрилляции и внезапной остановке сердца. Профилактика внезапной остановки сердца -сложная проблема, поскольку медикаментозное лечение зачастую не дает ожидаемого эффекта. [1,2]. В настоящее время клиника располагает значительным количеством антиаритмических средств. Однако, большинство из них имеет серьезные недостатки, главным из которых является малая терапевтическая широта, а также наличие кардиальных и экстракардиальных побочных явлений (1,3,4). Более того, как было показано в исследованиях CAST I и CAST IІ, применение высокоэффективных антиаритмических препаратов ІС группы у больных ИБС сопровождается увеличением числа случаев внезапной сердечной смерти [5,6]. Все сказанное свидетельствует о том, что поиск новых антиаритмических средств, эффективных при различных нарушениях сердечного ритма является весьма актуальной задачей [7].

Целью данной работы, в продолжении ведущихся совместных исследований ИХН МОН РК и кафедры фармакологии КазНМУ, было изыскание малотоксичных соединений, проявляющих высокую противоаритмическую активность и обладающих определенными преимуществами перед имеющимися препаратами.

Методы исследования. Скрининговые исследования противоаритмической активности 4-х новых производных пиперидина проведены на двух моделях экспериментальных аритмий желудочкового (хлоридкальциевой) и смешанного (аконитиновой) типов в соответствии с рекомендациями по доклиническому изучению противоаритмических препаратов [8,9].

10 % раствор хлорида кальция вводили в бедренную вену крыс в дозе 250 мг/кг, что вызывало аритмию и гибель контрольных животных в 100 % случаев. В опытной группе исследуемые соединения вводили внутривенно за 2 минуты до введения кальция хлорида. С таким же методом вводили аконитин в дозах 30–40 мкг/кг, при этом в контрольной группе развивалась аритмия смешанного типа, а выживаемость составляла 14,2 %. Исследуемые соединения вводили профилактический за 1–2 минуты до введения аконитина. Регистрация электрокардиограммы проводилась во втором стандартном отведении каждые 2–3 минуты.

Анализ противоаритмической активности по показателю ЭД ₅₀, выживаемости, продолжительности латентного периода, частоте антифибрилляторного эффекта, наличию предупреждающего действия в сравнении с эталонными противоаритмическими препаратами — липокаином и этмозином.

Острая токсичность исследуемых соединений изучалась на белых мышах по общепринятой методике при подкожном ведении и анализировалась по показателю ЛД50. Средние эффективные (ЭД50 и ЛД50) дозы рассчитывали по Литчфилду и Вилкоксону; полученные результаты статически обработаны [8,9].

Результаты и обсуждение. Результаты проведенных исследований при аритмии, вызванной хлористым кальцием показали, что только соединение МАВ-100 оказывало стопроцентный антиаритмический эффект. По антиаритмическому эффекту это соединение в 1,5 раза превосходило лидокаин и в 3 раза второй препарат сравнения — этмозин (таблица № 1). ЭД₅₀ указанного соединения (0,19 мг/кг) более чем в 3 и 4 раза ниже лидокаина и этмозина соответственно.

При хлоридкальциевой аритмии МАВ-97 обеспечивало антиаритмический эффект в 66,6 % случаев, что соответствует показателю лидокаина (Таблица № 1) и превышает возможности этмозина (33,3 %) при равном показателе выживаемости животных-66,6 % (Таблица № 1).

При аконитиновой экспериментальной аритмии достаточно высокая активность по всем учитываемым показателям установлена у соединений МАВ-83 и МАВ-100. Несколько хуже показатели у соединения МАВ-97, хотя и оно имеет преимущества пред препаратами сравнения (Таблица № 1). Соединение МАВ-100 и при этом виде аритмии обеспечивало максимальный предупреждающий эффект и выживаемость животных, а по показателю ЭД_50, оно в 65 раз активнее лидокаина и 8 раз сильнее этмозина. Вещество МАВ-83 в дозе 1 мг/кг массы тела оказывало предупреждающее действие в 83,3 % при максимальной выживаемости животных. В такой дозе этмозин оказывает предупреждающее действие лишь в 16,6 % при выживаемости 33,5 %; еще ниже результат при этом виде аритмии у лидокаина. ЭД₅₀ соединения МАВ-83 равна 0,32 мг/кг, что в 35 и 4,6 раз лучше лидокаина и этмозина, соответственно.

Показатели острой токсичности соединений и препаратов сравнения при подкожным ведении представлены в таблице № 2 и дают основание заключить, что все активные исследуемые соединения значительно менее токсичны, чем лидокаин и этмозин. Так, ЛД₅₀ соединения МАВ-100 равна 935+35,5 мг/кг, а у лидокаина и этмозина этот показатель равен 248+18,0 и 276+19,0 мг/кг соответственно, т. е. относительная токсичность этого соединения составляет всего 0,25 и 0,29 от токсичности лидокаина и этмозина.

Заключение. Все выше изложенное свидетельствует о преимуществах соединений под шифром МАВ-83 и МАВ-100 над препаратами сравнения лидокаином и этмозином в способности предупреждать экспериментальные хлоридкальциевую и аконитиновые аритмии и перспективности их углубленного изучения в качестве противоаритмических средств.

Таблица 1

Показатели противоаритмической активности исследованных соединений иэталонных препаратов

Шифр соедине­ния	Хлоридкальциевая аритмия					Аконитиновая аритмия
	Доза препарата (мг/кг)	Продолж. латентного периода (мин)	Частота антифибрилляторного эффекта (%)	Выживаемость (%)	Эд50 (мг/кг)	Доза препарата (мг/кг)	Предупреждающ действие	Выживаемость (%)	Эд50 (мг/кг)
МАВ-83 МАВ-97 МАВ-100 МАВ-101 Лидокаин Этмозин	1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0	0,2 0,2 — 0,3 0,05 0,01	16,6 66,6 100 16,6 66,6 33,3	66,6 66,6 100,0 83,3 66,6 66,6	0,8 2,5 0,19 4,0 0,61 0,85	1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0	83,3 50,0 100 33,3 37,5 16,6	100 66,6 100 100 37,5 33,5	0,32 2,0 0,17 2,5 11,2 1,5

Таблица 2

Острая токсичность соединений иэталонных препаратов для белых мышей

№	Шифр соединения и название препарата	Подкожное введение	Относительная токсичность соединений
		ЛД мг/кг	1	2
1.	Лидокаин	276,0+19,0	1
2.	Этмозин	248,6+18,4		1
3.	МАВ-83	1650+35,9	0,17	0,16
4.	МАВ-97	1660+35,9	0,16	0,18
5.	МАВ-100	935,4+35,5	0,25	0,29
6.	МАВ-101	1250+35,9	0,19	0,22

Литература:

1. Каверина Н. В. Современные аспекты поиска и доклинического изучения антиаритмических средств.// Кардиология-1986г. –Т.26-№ 8-С.59–63.
2. Нифонтов Е. М., Шихалиев Д. Р., Богачев М. И. Антиаритмическая эффективность омега-3 ПНЖК у больных стабильной ИБС с желудочковыми нарушениями ритма. Кардиология, 12, 2010. С. 4–9.
3. Голицын С. П., Свириденко Н. Ю., Бакалов С. А. и др. Кардиальные и эндокринные аспекты применения амиодарона в современной практике лечения нарушений ритма сердца. // Министерство Здравоохранения РФ, РАМН, пособие для врачей. М., 2006, -60с.
4. Джанашия П. Х., Шевченко Н. М., Рыжова Т. В. Роль амиодарона в лечении аритмий. //Медицинский научно-практический журнал. -2006. № 3, специальный выпуск: -11 с.
5. The Cardiac Arrhythmia Sypression Trial (CAST) Investigatiors. N. Engl. J. Med/ 1989. -321. — PP. 406–127.
6. The Cardiac Arrhythmia Sypression Trial II (CAST) Investigatiors. N. Engl. J. Med/ 1992. — 327. — 227–33.
7. Бранд Я. Б., Василев А. В., Валетова В. В. и др. Факторы риска фибрилляции предсердии после операции аортокоронарного шунтирования искусственным кровообращением. // Анестезиология и реаниматология. 2004, -№ 2. — С.46–52.
8. Каверина Н.В, Бердияев С. Ю., Кищук Е. Н. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. В книге: Научно-методические аспекты биологических исследований новых лекарственных препаратов.- М, 2000, С.209–216.
9. Беленский М. Д. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, — Ленинград, 1963–151с.