Профессиональные вредности. В поле зрения — бензол (обзор литературы)



Вступление. Врожденные аномалии признаны основным фактором риска мертворождения, неонатальной и младенческой смертности. Во всем мире до половины смертей среди детей в возрасте пяти лет вызваны врожденными аномалиями [1, с.61–81]. По данным реестра врождённых аномалий EUROCAT, перинатальную смертность от всех врожденных аномалий в период с 2008 по 2012 год составила 9,3 на 10 000 родов. Из них 23,7 % — от хромосомных аномалий, 22,6 % — от врожденных пороков сердца и 17,2 % — от дефектов нервной системы [2, Table 1. Available online: http://www.eurocat-network.eu/accessprevalencedata/keypublichealthindicators].

В течение последних нескольких лет все большее число эпидемиологических исследований рассматривает возможное негативное воздействие как факторов окружающей среды, так и профессиональных факторов. По характеру и времени воздействия вредные факторы принято разделять на гонадотропные, эмбриотропные и тератогенные. В первом случае происходит прямое воздействие на половые железы. Степень выраженности повреждения зависит от общих закономерностей поступления, распределения, метаболизма и выведения из организма самого вещества. С другой стороны, немаловажную роль играет устойчивость репродуктивной системы, зависящей от наследственности, возраста, пола, индивидуальной чувствительности, общего состояния здоровья, вредных привычек, условий труда, стажа и других факторов. При эмбриотоксическом и тератогенном действии происходит прямое влияние на плод в критические периоды его развития с последующим нарушением роста и функциональными расстройствами или выраженными структурными аномалиями и даже гибелью развивающегося организма — в зависимости от времени и силы воздействия. Для оценки величины фактических профессиональных рисков важно вовремя распознать факторы, вредные для репродукции, разработать соответствующие профилактические мероприятия и оценить их эффективность. Уже при поступлении на работу женщины необходимо оценить состояние её репродуктивного здоровья, оценить условия труда и перечень вредных факторов и группу риска по развитию нарушений репродуктивного здоровья. Планирование беременности необходимо осуществлять с учётом медицинских рекомендаций и гарантии безопасных условий жизни и труда, исключающих вредное воздействие на ранних сроках развития ребёнка [3, с. 687–722].

Некоторые эпидемиологические исследования обнаружили повышенный риск отдельных категорий врожденных аномалий или особых дефектов у потомства женщин, подвергшихся высоким уровням летучих поллютантов, но не все исследования согласуются и только некоторые из загрязняющих веществ связаны с высокой распространенностью пороков развития при рождении. К летучим соединениям, в том числе характерным для индустриальных зон, относятся органические растворители, такие как бензол, толуол, этилбензол. Воздействие органических растворителей на человека может быть результатом вдыхания, проглатывания и кожной абсорбции. Бензол является важным промышленным химическим веществом, чья концентрация также поддерживается из-за выбросов бензина и сжигания углеводородов и табака. Профессиональное воздействие бензола может вызвать расстройства крови, включая апластическую анемию, миелодиспластический синдром и острый миелолейкоз [4, с. 287–95]. Сообщалось о значительном снижении количества лейкоцитов и тромбоцитов у работников, подвергшихся воздействию крайне малых доз бензола. Считается, что эти токсические эффекты возникают из-за метаболизма бензола, который протекает различными путями. Среди различных метаболитов 1,4-бензохинон и мукональдегиды считаются наиболее токсичными [5, с. 531–47]. Тем не менее, механизм, с помощью которого бензол вызывает токсичность и форму отношения «воздействие-реакция», недостаточно изучен.

Прямое тератогенное действие. Установлено, что бензол может приводить к генетической токсичности путем ковалентного связывания с ДНК и образования аддуктов ДНК, которые, если их не восстановить, нарушают микроокружение клетки, что приводит к ингибированию важных ферментов, гибели клеток и изменению других клеток [6, Available: http://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/tp3.pdf.].Если это происходит в критический период развития, могут нарушаться сложные клеточные процессы, вовлеченные в нейруляцию (например, метаболизм фолатов, клеточная пролиферация, клеточная адгезия и развитие сосудов), приводящие к дефектам нервной трубки. Оксидативный стресс также может играть роль в тератогенном эффекте бензола. Реактивные формы кислорода, образованные после воздействия бензола, приводят к разрушению ДНК и фрагментации, приводящей к мутации клеток [7, с. 293–307].

Эмбриотоксическое действие. Бензол и некоторые его метаболиты были исследованы на дисморфогенные и эмбриотоксические эффекты после прямого воздействия на эмбрионы крыс. Бензол не оказывал статистически значимого эффекта при концентрациях до 1,6 милимоль. Воздействие свыше 1,6 милимоль бензола на печеночную систему биотрансформации ксенобиотиков (S9) приводило к незначительному уменьшению параметров эмбрионального роста и отсутствию видимого дисморфогенеза. Фенол, основной метаболит бензола, также вызывал только минимальную эмбриотоксичность при концентрациях 1,6 милимоль. Однако взаимодействие системы S9 с фенолом приводило к значительным дисморфогенным и эмбриотоксическим эффектам при концентрациях до 0,01 милимоль. Для биоактивации фенола система S9 была наиболее эффективной после воздействия фенобарбитала. Биоактивная активность находится исключительно в микросомальной фракции. Из изученных метаболитов бензола транс-транс-мукональдегид проявил наивысшую эмбриотоксическую активность. Гидрохинон, катехол и бензохинон были приблизительно эквипотентами, каждый из которых продуцировал 100 % летальность при 0,1 милимоль. Комбинированные добавления к культуральной среде гидрохинона вместе с фенолом приводили к значимым аддитивным эффектам, что указывало на возможное синергетическое взаимодействие между этими метаболитами и предполагало, что активность пероксидазы может быть важна для механизма эмбриотоксичности, вызванной фенолом [8, с. 129–37].

В одном из исследований, посвященных оценке профессионального воздействия бензола, сообщалось об увеличении относительного риска пороков развития нервного гребня до 5,3 (95 % ДИ=1,4–21,1) (включая дефект нервной трубки) [9, с. 11–9]. Известно, что уже при уровне бензола в воздухе выше ≥ 3 мкг/м3 риск spina bifida превышает общепопуляционный в 2 раза [10, с. 397–402]. Воздействие бензола может быть связано с изолированным дефектом твёрдого нёба (скорректированный коэффициент распространенности 1.52; 95 % ДИ=1.13–2.04) и любым другим типом орофациального расщепления (скорректированный коэффициент распространенности 1.29; 95 % ДИ=1.08–1.56) [11, с. 345–353].

Влияние на течение второй половины беременности. Известно, что бензол проходит через плаценту и был обнаружен в пуповинной крови в концентрациях, равных или превышающих материнскую и оказывает влияние на общие антропометрические показатели новорождённых при своевременных родах. Так, при воздействии высоких концентраций бензола, средний вес при рождении был ниже в среднем на 90 грамм (95 % ДИ= −215- 36 грамм) по сравнению с воздействием низких концентраций. При сравнении с группой воздействия низких концентраций бензола в воздухе, в группах со средней и высокой концентрацией средняя окружность головки была ниже на 0,9мм (95 % ДИ=-4.5–2.7мм) и 3,7мм (95 % ДИ=-7.3–0мм), соответственно [12, с. 1313–1321].

Возможной причиной высокой чувствительности к воздействию бензола могут быть генетические причины. Без учета генотипа воздействие бензола было связано с уменьшением среднего гестационного возраста на 0,29 (стандартная ошибка, 0,12) недели. При стратификации матерей по генотипу CYP1A1 оценочное снижение составляло 0,54 (стандартная ошибка, 0,12) недели для группы АА, что было значительно больше (p = 0,003), чем для группы Aa / aa. Когда рассматривались как ген CYP1A1, так и GSTT1, наибольшее снижение было обнаружено в группе с отсутствием CYP1A1 AA-GSTT1 (0,79 (стандартная ошибка, 0,25) недели) и наличием CYP1A1 AA-GSTT1 (0,50 (стандартная ошибка, 0,22) неделя) [13, с. 693–700].

Правовое регулирование. Согласно существующему в Российской Федерации законодательству, бензол относится к химическим факторам п/п 1.2.38 и женщины не допускаются на работу, связанную с производством бензола [14, с. 25].

Заключение

В процессе изучения воздействия на плод вредных факторов в мировой литературе накоплен достаточный объем фактических данных, что позволило пересмотреть существовавшую ранее концепцию надежной защиты плода от вредных веществ начиная с момента зачатия и до рождения. Установлена необходимость проверки факторов внешней среды в том числе на безопасность для плода, сформулированы принципы и механизмы тератогенеза и варианты действия неблагоприятных факторов на плод. Очевидна необходимость продолжения исследований как прямых тератогенных свойств, так и возможных отдаленных последствий для развития человека в виде проспективных когортных и ретроспективных исследований.

Литература:

1. World Health Statistics. WHO; Geneva, Switzerland: 2013. p.61–81.
2. Perinatal Mortality Associated with Congenital Anomalies in EUROCAT Full Member Registries, 2008–2012; European Surveillance of Congenital Anomalies (EUROCAT) [(accessed on 21 July 2014)]. Table 1. Available online: http://www.eurocat-network.eu/accessprevalencedata/keypublichealthindicators.
3. Профессиональная патология: национальное руководство / Под ред. Н. Ф. Измерова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — с. 687–722.
4. Savitz D. A., Andrews K. W. Review of epidemiologic evidence on benzene and lymphatic and hematopoietic cancers //Am. J. Ind. Med. 1997.Mar.Vol.31(3).P. 287–95.
5. Snyder R. Xenobiotic metabolism and the mechanism(s) of benzene toxicity//Drug Metab. Rev. 2004.Vol.36.P.531–47.
6. ATSDR (Agency for Toxic Substances and Disease Registry) Toxicological Profile of Benzene. 2007. [[accessed 19 July 2010].]. Available: http://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/tp3.pdf.
7. Hansen J. M. Oxidative stress as a mechanism of teratogenesis // Birth Defects Res C Embryo Today. 2006.Vol.78(4).P.293–307.
8. Chapman D. E., Namkung M. J., Juchau M. R. Benzene and benzene metabolites as embryotoxic agents: effects on cultured rat embryos //Toxicol. Appl. Pharmacol. 1994.Sep.Vol.128(1).P.129–37
9. Wennborg H., Magnusson L. L., Bonde J. P. et al. Congenital malformations related to maternal exposure to specific agents in biomedical research laboratories // Journal of Occupational and Environmental Medicine. 2005. JAN. Vol.47(1).P.11–9,
10. Lupo P. J., Symanski E., Waller D. K. et al. Maternal Exposure to Ambient Levels of Benzene and Neural Tube Defects among Offspring: Texas, 1999–2004 // Environmental Health Perspectives. 2011.119(3).P.397–402.
11. Tanner J. P., Salemi J. L., Stuart A. L. et al. Associations between exposure to ambient benzene and PM during pregnancy and the risk of selected birth defects in offspring // Environ Res. 2015. Vol.142. P.345–353
12. Slama R., Thiebaugeorges O., Goua V. et al. Maternal Personal Exposure to Airborne Benzene and Intrauterine Growth // Environmental Health Perspectives. 2009. Vol.117(8).p.1313–1321.
13. Wang X., Chen D., Niu T. et al. Genetic susceptibility to benzene and shortened gestation: evidence of gene-environment interaction // Am. J. Epidemiol. 2000.Vol.152(8).P.693–700.
14. Приказ Минздравсоцразвития России от 12.04.2011 N 302н (ред. от 05.12.2014) «Об утверждении перечней вредных и (или) опасных производственных факторов и работ, при выполнении которых проводятся обязательные предварительные и периодические медицинские осмотры (обследования), и Порядка проведения обязательных предварительных и периодических медицинских осмотров (обследований) работников, занятых на тяжелых работах и на работах с вредными и (или) опасными условиями труда». Доступен он-лайн: http://www.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc&base=LAW&n=174953&fld=134&dst=1000000001,0&rnd=0.41088049410380756#04036760539089417