Клиническое значение контроля маркеров воспаления и современные аспекты терапии антифосфолипидного синдрома (обзор литературы)



В последние годы вопросы проблемы дефектов системы гемостаза волнуют специалистов многих стран, несмотря на успехи, достигнутые благодаря развитию молекулярной биологии и генетике, в понимании механизмов регуляции системы гемостаза [5,12,13].

Известно, что адаптационной реакцией для системы гемостаза, во время физиологически протекающей беременности является повышение коагуляционного потенциала главным образом за счет увеличения концентрации факторов свертывания крови и функциональной активности тромбоцитов [1–4,9].

Являясь универсальными компонентами клеточных мембран и митохондрий, фосфолипиды принимают участие в формировании цитолеммы тромбоцитов, эритроцитов, эндотелия сосудов, клеток нервной ткани. Подобное широкое распространение фосфолипидов определяет системный характер клинических проявлений при антифосфолипидном синдроме [5,7,8,10,11].

Особая роль при поражении сосудов отдается воспалению эндотелия. Некоторые цитокины ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли (ФНО) возможно претендуют на роль маркеров в развитии АФС и тромбофилии. Учитывая возможную роль цитокинового дисбаланса в развитии клинических проявлений и при АФС для его профилактики необходимо изучение значения их показателей в диагностике АФС [6,14,15,22,23].

Многочисленные функции цитокинов, доказанные в последние десятилетия, их участие в межклеточных и межсистемных взаимодействиях, дифференцировке, функциональной активности клеток и других процессах определяют актуальность изучения динамики этих регуляторных пептидов при аутоиммунных нарушениях, в частности и при АФС [13]. Учитывая весь спектр взаимосвязи, является важным изучить особенности продукции провоспалительных цитокинов в генезе невынашивания беременности при выявлении антифосфолипидных антител, в качестве диагностического критерия в современной акушерской практике [5,12,13,24].

Вместе с тем, при определенных условиях они могут стать пусковым моментом патологических аутоиммунных изменений в организме [2,4,16,19].

Вышедшие из-под контроля регуляторные аутоиммунные процессы, очевидно, приводят к развитию органоспецифических аутоиммунных заболеваний: аутоиммунные гемоцитопении, эндокринопатии и др. [17,20].

Дисфункции самой иммунной системы с избыточным реагированием на ауто- и перекрестно реагирующие антигены придается не меньшее значение. По мнению F. Burnet, ключевая роль отводится мутациям лимфоцитов с нарушением элиминации возникающих аутоагрессивных клонов [21–24]. В настоящее время аутоиммунные болезни рассматриваются ни как гиперфункция иммунной системы, а как её дисфункция, связанная с недостаточностью регуляторных механизмов [13,21,24].

При АФС имеет значение генетически детерминированный высокий и низкий иммунный ответ на определенные антигены. При этом иммунокомпетентные клетки могут стать мишенью для атаки антифосфолипидными антителами (АФС) [2,5,6,18,22,24]. Результатом является нарушение их функциональной активности, цитотоксический эффект, либо поликлональная активация лимфоцитов, приводящая к нарушению иммунорегуляции и появлению избытка аутоантител, что возможно выражается в сбое цитокинового каскада.Возможно, в этом случае имеет большое значение нарушения в системе провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНОα (фактора некроза опухоли), в частности, абсолютной или относительной их гиперсекреции. И причиной дисфункции цитокинового каскада может служить нарушение коагуляции, к склеиванию тромбоцитов, изменению сосудистой стенки, закупорке сосудов разного калибра тромбами [5,7,9,12,13].

Исследования роли цитокинов в развитии АФС пока не достаточно проведены, хотя было бы достоверным дополнительное исследование их в сочетании с позитивным тестом на наличие волчаночного антикоагулянта (ВАК) в плазме в 2-х или более исследованиях, полученных с интервалом не менее 6 недель, согласно указаниям Международного общества тромбоза и гемостаза или с тестом на наличие антител к кардиолипину [12,13,18].

Антитела к кардиолипину — это антитела к фосфолипидам клеточных мембран, ведущий показатель наличия антифосфолипидного синдрома у больных. Антитела к кардиолипину являются основной фракцией антител к фосфолипидам. Определенный уровень аутоантител к кардиолипину присутствует в крови и здоровых людей, но при повышении их уровня возникает качественно новое состояние в системе гемостазa [12,22,24]. Эти антитела взаимодействуют с фосфолипидами мембран тромбоцитов и эндотелиальных клеток сосудов, вызывая их разрушение и способствуя возникновению тромбозов и тромбоэмболий. Но факт того, что антитела к кардиолипину присутствует даже у здоровых людей, настораживает на достоверности их в диагностике АФС [12]. В связи с чем мнение многих авторов складываются о более высокой достоверности определения ВАК не менее чем на 75 %, в то время как данный показатель к антителам к кардиолипину составляет не более 65 %. И уже о циркуляции в крови ВАК при АФС возможно будет свидетельствовать цитокиновый дисбаланс.

И будет целесообразным отметить, что хронический воспалительный процесс, в стенках сосудов индуцирует синтез провоспалительных цитокинов помимо самого эндотелия и иммунокомпетентными клетками, которые накапливаются в интиме. Тем самым выдвигается положение о возможной роли цитокинов как дополнительный диагностический критерий при АФС.

Закономерной реакцией на патологический процесс является развитие иммунной недостаточности, которая формируется вследствие ряда факторов: уменьшения количества иммунокомпетентных клеток, функциональной несостоятельности различных систем иммунитета, дисбаланса механизмов иммунорегуляции. Эти гипотезы требуют всестороннего рассмотрения лечения АФС и его осложнений [22,23].

С этих позиций для лечения АФС обычно назначают антикоагулянты непрямого действия и антиагреганты (низкие дозы аспирина) [21,24]. У больных с высоким уровнем АФЛА в сыворотке, но без клинических признаков АФС (в том числе у беременных без акушерской патологии в анамнезе) можно ограничиться назначением небольших доз ацетилсалициловой кислоты (75 мг/сут.). Применение непрямых антикоагулянтов, например, варфарин [12,17,20,22] позволяет достоверно снизить частоту рецидивирования тромботических осложнений, но применение достаточно высоких доз ассоциируется с увеличением риска кровотечений [18–23]. Умеренная тромбоцитопения, нередко наблюдаемая при АФС, как правило, не требует лечения, или корригируется небольшими дозами глюкокортикоидов. Иногда при резистентных к глюкокортикоидам формах тромбоцитопении эффективны низкие дозы аспирина, дапсон, даназол, хлорохин, варфарин [13–17]. При беременности использование непрямых антикоагулянтов противопоказано, так как это приводит к развитию так называемой варфариновой эмбриопатии (нарушение роста эпифизов и гипоплазия носовой перегородки, неврологические нарушения).Лечение средними и высокими дозами глюкокортикоидов не показано из-за опасности развития побочных реакций у матери и плода (синдром Кушинга, диабет, артериальная гипертензия). Применение гепарина подкожно в дозе 5000 ЕД 2–3 раза в день в сочетании с низкими дозами аспирина у женщин с привычным невынашиванием беременности позволяет повысить частоту успешных родов примерно в два-три раза и существенно превосходит по эффективности гормональную терапию. Однако длительная гепаринотерапия (особенно в сочетании с глюкокортикоидами) может приводить к развитию остеопороза. Но, если учитывать индивидуальную гепаринорезистентность, то проведение гепаринотерапии остается без результатной [5,12,13,18].

На этапе планирования беременности у пациентки с АФС необходимо исключить сопутствующие факторы риска развития тромбозов. Спектр профилактических мероприятий включает в себя коррекцию избыточного веса, лечение сопутствующей артериальной гипертензии, коррекцию нарушений липидного спектра, отказ от курения, а также использование компрессионного трикотажа при посттромбофлебитическом синдроме [12,13,17,23].

Несмотря на относительную редкость антифосфолипидного синдрома, его значение, как в кардиологии, неврологии, дерматологии, так и в акушерской практике достаточно велико. Использование современных методов диагностики и терапии позволит улучшить результаты лечения и прогноз при этом сложном и тяжелом заболевании [12,17,22].

Лечение АФС представляет собой довольно таки трудную задачу практического акушерства. Ни один из методов лечения не является универсальным. Успешное лечение и коррекция АФС зависит от правильной и своевременной постановки диагноза и проведения этиотропной терапии [14,19].

С ранних сроков беременности отмечается повышение функциональной активности тромбоцитов, снижаются белковосинтезирующая и гормональная функции плаценты. А при антифосфолипидном синдроме активность свертывающей системы увеличивается в несколько раз, а АФА ингибируют синтез сосудистого кофактора тромбомодуллина, которым богаты ворсины хориона, что неблагоприятно сказывается на формировании плаценты [5,12,19,22,24]. В отсутствие адекватной терапии присоединяется гиперкоагуляция в плазменном звене гемостаза, возникают тромбозы в микроциркуляторном русле, развиваются плацентарная недостаточность, хроническая гипоксия и нередко гибель плода вследствие острого нарушения кровообращения в сосудах плаценты.

Литература:

1. Ионанидзе Т. Б. Аутоантитела к кофакторам в диагностике и профилактике гестационных осложнений у женщин с антифосфолипидным синдромом // Материалы II Международного конгресса по репродуктивной медицине. — М., 2008.-с. 71–72.
2. Клюквина Н. Антифосфолипидный синдром: клинические аспекты // Медицина неотложных сотояний. № 1 (8). 2007. С. — 17–21.
3. Кулаков В. И., Серов В. Н., Сидельникова В. М., Агаджанова А. А., Баранов И. И., Федорова Т. А. Профилактика и терапия аутоиммунных нарушений у женщин с привычным невынашиванием беременности. Пособие для врачей. М.: 2002; 10с.
4. Курбанова М. Т. Курбанов Д. Д. Антифосфолипидный синдром в акушерстве // Педиатрия, Спец. Вып.-2003.-с.92–93.
5. Машкина Е. В., Коваленко К. А., Фомина Н. В., Покудина И. О. Полиморфизм генов цитокинов в тканях плаценты при невынашивании беременности // Фундаментальные исследования. -2013. -№ 1. –с. -580–584.
6. Мельников А. П., Петрухин В. А., Половинкина И. А.. Рациональная антикоагулянтная терапия при беременности // Российский Вестник Акушера-Гинеколога 1, 2010. С. — 23.28.
7. Решетняк Т. М., Алекберова З. С. Антифосфолипидный синд-ром — уникальная модель аутоиммунной тромботической васкулопатии // Врач. Асп. -2000. — № 3. — С. 6–8.
8. Рыбалка А. Н. Антифосфолипидный синдром и невынашивание беременности // Медицинские аспекты здоровья женщины -2013. -№ 10 (74). С. -22–26.
9. Сакибаев К. Ш. Спонтанная и антигензависимая В — клеточная активация при различных клинических вариантах системной красной волчанки / Дис… канд. мед. наук. — Ош. -2007. -с. -17–18.
10. Самойлова А. В., Долгова И. Ю., Добровольская Н. Ю., Зефирова С. А. Лабораторная диагностика тромбофилий у женщин с синдромом потери плода // Проблемы репродукции. -2008. -№ 4. -С. — 78–84.
11. Хайрутдинова Н. Х., Файзырахманова М. М., Юсупов У. Ю. Проблемы антифосфолипидного синдрома при беременности // Вестник врача. — 2009. — № 3. — с. 46–48.
12. Хизроева Д. Х. Патогенез и профилактика разнообразных клинических проявлений антифосфолипидного синдрома в акушерской практике / Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук
13. Хонина Н. А., Пасман Н. М., Останин А. А., Черных Е. Р. Особенности продукции цитокинов при физиологической и осложненной беременности. Акуш и гин 2006; 2: 11–15.
14. Чапаева наталья николаевна. Антифосфолипидный синдром: клинико-патогенетическое исследование. Дисс… док. мед. наук. Новосибирск — 2003.
15. Shannon M. Bates. Consultative Hematology: The pregnant patient pregnancy loss // American Society of Hematology. -2010. рр.-166–172.
16. Sherer Y., Shoenfeld Y. Antiphospholipid syndrome: Insights from animal models // Curr. Opin. Hematol. — 2000. — Vol. 7. — № 5. — P. 321–324.
17. Sipek-Dolnicar A., Hojnik М., Rozman B. et al. Small vessel thrombosis without major thrombotic events in systemic lupus erythematosus patients with antiphospholipid syndrome // Wien. Klin. Wochenschr. — 2000. — Vol. 112. -№ 15–16.-P. 707–710.
18. Smith J. R., Chng H., Chee S. Primary antiphospholipid syndrome masquerading as diabetic retinopathy // Jpn. J. Ophthalmol. — 2001. — Vol. 45. — № l.-P. 105–108.
19. Stefanec T. Endothelial apoptosis: Cuold it have a role in the pathogenesis and treatment of disease? // Chest. — 2000. — Vol. 117. — № 3. — P. 841–845.
20. Tanne D., Hassin-Baer S. Neurologic manifestations of the antiphospholipid syndrome // Curr. Rheumatol. Rep. — 2001. — Vol. 3. — № 4. — P. 286–292.
21. Tektonidou M. G., Ioannidis J. P. A., Moyssakis 1. et al. Right ventricular diastolic dysfunction in patients with anticardiolipin antibodies and antiphospholipid syndrome // Ann. Rheum. Dis. — 2001. — Vol. 60. — P. 43–48.
22. Tincani A., Rebaioli C. B., Frassi M. et al. // Pregnancy study group of italian society of rheumatology. Pregnancy and autoimmunity: Maternal treatment and maternal disease influence on pregnancy outcome // Autoimmun Rev. -2005. -V. 4 (7). –р.р. -423–428.
23. Toubi E., Krause I., Fraser A., Lev S., Stojanovich L., Rovensky J., Blank M., Shoenfeld Y. Livedo reticularis is a marker for predicting multi-system thrombosis in antiphospholipid syndrome // Clinical and Experimental Rheumatology. -2005. –N 23. -pp. -499–504.
24. Velayuthaprabhu S., Archunan G. Evaluation of anticardiolipin antibodies and antiphosphatidylserine antibodies in women with recurrent abortion // Ind. J. Med. Sci. -2005. -V. 59 (8). –р.р. -347–352.