Биомаркеры неонатального сепсиса при внутриутробных инфекциях

Неонатальный сепсис остается одной из ведущих причин заболеваемости и смертности как среди доношенных и недоношенных новорожденных. Внутриутробное и раннее постнатальное инфицирование нередко сопровождается развитием сепсиса, что во многом определяет социальную значимость проблемы, поскольку летальность в этих случаях достигает 20–90 %. Хотя научные достижения в связи с развитием репродуктивных и перинатальных технологий в области ухода за новорожденными улучшили выживаемость и уменьшили частоту осложнений у недоношенных новорожденных, сепсис все еще, в значительной степени, способствует заболеваемости и смертности среди новорожденных с очень низкой массой тела (VLBW, <1500 г) в отделениях интенсивной терапии новорожденных.

Признаки и симптомы неонатального сепсиса неспецифичны, что вызывает определенные трудности в диагностике заболевания. Своевременно не начатая антибиотикотерапия способствует быстрому клиническому ухудшению у новорожденных с сепсисом. Поскольку сепсис является системным воспалительным ответом на инфекцию, выделение бактерий из крови считается золотым стандартом для диагностики сепсиса. Однако для результатов культуры требуется 24–48 часов. Сепсис не может всегда исключаться, даже если обнаруживается, что культуры крови являются отрицательными. И наоборот, выделение бактерий в культуре крови может отражать бессимптомную бактериемию или инфицирование.

Общий анализ крови (CBC).

Для улучшения результатов, связанных с неонатальным сепсисом, необходимо, чтобы диагностический тест был быстрым и чувствительным для своевременного начала лечения. В то же время, чтобы избежать побочного воздействия антибиотиков и инвазивных процедур, необходим тест с более высокой специфичностью. Было проведено большое количество исследований для оценки использования общего анализа крови, количества лейкоцитов при диагностике неонатального сепсиса. Несмотря на то, что CBC имеет низкое прогностическое значение, регулярные нормальные значения могут использоваться при прогнозировании исключения бактериального сепсиса.

Низкое содержание лейкоцитов (WBC) и абсолютного количества нейтрофилов, а также высокое отношение незрелых нейтрофилов к полным (зрелым) — I:T связаны с повышенным риском инфицирования, но их диагностическая чувствительность низкая. Два последовательных нормальных СВС, выполненных в течение 8–12 часов, и отрицательная гемокультура в течение 24 часов улучшают прогностическую способность исключения раннего сепсиса (EOS) в первые 24 часа после рождения. Максимальное I:Т (соотношение нейтрофилов) у неинфицированных новорожденных составляет 0,16 в первые 24 ч, что на 120 ч уменьшается до 0,12. Отношение I:Т>0,2 указывает на сепсис. Однако на соотношение I: T могут влиять различные неинфекционные процессы, такие как роды, длительная индукция окситоцином и даже продолжительный плач.

Общее количество лейкоцитов <5000 до 7500/мм³ может быть использовано для диагностики неонатального сепсиса. Многие инфицированные новорожденные могут иметь более высокие показатели. В период новорожденности гестационный возраст влияет на количество лейкоцитов. Так, у новорожденных>36 недель беременности нижний предел нормы лейкоцитов при рождении составляет 3500/мм³. Нижняя граница нормы у новорожденных, родившихся между 28–36 неделями, составляет 1000/мм³ и 500/мм³ у детей <28 недель беременности. Общее количество нейтрофилов увеличивается после рождения и достигает пиковых уровней в 6–8 часов жизни. Нижние пределы нормы в это время составляют 7500/мм³, 3500/мм³ и 1500/мм³ для новорожденных, родившихся в >36 недель, 28–36 недель и <28 недель гестации соответственно. Таким образом, диагностически эффективным уровень лейкоцитов считается в 6–12 часов после рождения, так как они с большей вероятностью будут надежными. Такие факторы, как материнская гипертензия или перинатальная асфиксия, могут вызвать нейтропению или повышенное соотношение I/T. Кроме того, уровень лейкоцитов может быть в пределах нормы при раннем неонатальном сепсисе.

Таким образом, отношение лейкоцитов (WBC), абсолютного количества нейтрофилов (ANC) и отношения незрелых нейтрофилов к зрелым (I/T) имеет низкую прогностическую значимость в диагностике неонатального сепсиса.

C- реактивный белок (CRP)

CRP является одним из наиболее широко изученных, наиболее доступных и наиболее часто используемых лабораторных тестов для диагностики неонатального сепсиса. CRP представляет собой острый фазовый реагент, синтезированный печенью. Он имеет период полураспада 24–48 часа. Для существенного изменения после начала инфекции CRP требуется 10–12 ч. Периодическое определение CRP в течение 24–48 ч после появления симптомов повышает его чувствительность. Рутинные обследования CRP также могут быть полезны для мониторинга эффективности лечения у инфицированных новорожденных и, таким образом, могут помочь клиницистам в проведении антибиотикотерапии. Специфичность и положительная прогностическая ценность CRP варьируют в пределах 93–100 %. Таким образом, CRP можно рассматривать как «специфический», но «поздний» маркер неонатальной инфекции. Если уровни CRP остаются стабильно в пределах нормы, то это сильно коррелирует с отсутствием инфекции, тем самым обеспечивая безопасное прекращение антибиотикотерапии. Недоношенные новорожденные имеют более низкий базовый уровень СРБ

Множество неинфекционных состояний, таких как синдром аспирации мекония, травматические или ишемические повреждения тканей, гемолиз или гистологический хориоамнионит, могут вызывать повышение уровня CRP. На ранней стадии сепсиса чувствительность CRP низкая, поскольку после начала инфекции требуется 10–12 часов для повышения СRP. Различные причины повышения CRP (неинфекционные причины, влияния гестационного возраста и веса при рождении) и отсутствие надежных, ориентированных на конкретные возрастные эталоны значений, делают CRP неидеальным маркером и его использование требует дальнейших исследований.

РСТ представляет собой острый фазовый реагент, получаемый как гепатоцитами, так и макрофагами, которые были изучены в середине 1990-х годов. Концентрация PCT в сыворотке начинает расти через 4 часа после воздействия бактериального эндотоксина, достигает пика в течение 6–8 часов и остается повышенной в течение по меньшей мере 24 ч. Период полувыведения составляет около 25–30 ч, а концентрация сыворотки не зависит от гестационного возраста. Тем не менее, у неинфицированных новорожденных концентрация РСТ в сыворотке варьирует в широких пределах. Он низкий вскоре после рождения, поднимается до пика через 24 часа и возвращается к исходному уровню через 48 ч. Концентрации PCT в сыворотке значительно возрастают в присутствии системной бактериальной инфекции и некротизирующего энтероколита во время ранней и поздней неонатальной инфекции. Реакция PCT быстрее, чем повышение CRP, поэтому она является соответствующей и надежной альтернативой для обнаружения EOS. Поскольку уровни РСТ остаются высокими по сравнению с TNF-α и IL-6, PCT также полезен для прогнозирования тяжести инфекции, ответа на лечение и исход. В отличие от CRP новорожденные с травмой, вирусными инфекциями, аспирацией мекония, и гипоксемией имеют нормальные или минимальные повышения РСТ. Чувствительность и специфичность РСТ варьируют между 83–100 % и 70–100 % соответственно. Чувствительность и специфичность РСТ больше, чем CRP или интерлейкин-6 при рождении и в течение 24 ч и 48 ч жизни.

Тем не менее, РСТ имеет свои собственные ограничения, поскольку он увеличивается у новорожденных, нуждающихся в реанимации новорожденных, и у младенцев, рожденных от матерей с хориоамнионитом при отсутствии неонатальной инфекции. Следовательно, PCT необходимо дополнительно изучать в больших группах новорожденных, чтобы улучшить его диагностическую точность.

Итак, высокая диагностическая точность и надежность биомаркеров имеет первостепенное значение в практике врача для оценки риска инфицирования и необходимости антибиотикотерапии. В настоящее время продолжаются исследования по расширению диагностических критериев и маркеров неонатального сепсиса. Несмотря на многочисленные исследования по ранней диагностике, лечению и профилактике, неонатальный сепсис по-прежнему остается актуальной проблемой для неонатологов из-за изменений в эпидемиологии и отсутствия идеальных диагностических маркеров.