Сравнительная оценка коррекции плацентарных нарушений с применением цитофлавина



Установлено, что для коррекции плацентарных нарушений эффективно применение комплексного препарата- цитофлавин, назначение которого приводит к нормализации допплерометрических показателей, к достоверному снижению скорости и степени агрегации эритроцитов; вязкости крови в сосудах микроциркуляторного русла; повышению коэффициента доставки кислорода; индекса деформируемости эритроцитов; снижению проокислительного потенциала эритроцитов.

Ключевые слова: беременность, плацентарная недостаточность, допплерометрия, агрегация эритроцитов, вязкость крови, перекисное окисление липидов (ПОЛ), цитофлавин.

It was established that for the correction of placental disorders effectively an cytoflavin, the purpose of which leads to the normalization doppler indicators to a significant reduction in the rate and extent of platelet aggregation; the viscosity of the blood; improve the ratio of oxygen delivery; the index of deformability of red blood cells; down oxidation potential of red blood cells.

В развитии плацентарных нарушений имеют место сочетанное действие патогенетических факторов: расстройство микроциркуляции в сосудах фетоплацентарного комплекса, связанное с активацией коагуляционного гемостаза; активизация процессов ПОЛ на фоне снижения антиоксидантной защиты сыворотки крови, приводящая к повреждающему действию на клеточные мембраны и повышению их проницаемости; изменение реологических свойств крови, связанное с повышением агрегационной активности эритроцитов, снижением деформируемости и повышением вязкости эритроцитарных мембран, повышением вязкости крови; развитие эндотелиальной дисфункции, с преобладанием маркеров вазоконстриктивного действия [1,5,8,9,10]. Анализ факторов патогенеза плацентарной недостаточности определяет необходимость назначения в терапии плацентарной дисфункции препаратов, снижающих тромбогенный риск, улучшающих реологические характеристики крови, процессы тканевого дыхания, нормализующих функцию эндотелия, обладающих мембраностабилизирующим и антигипоксическим действием. В связи с чем для коррекции плацентарных нарушений использована схема лечения, включающая препарат комплексного действия- цитофлавин [7,11].

Цитофлавин- комбинированный препарат, имеющий в своем составе янтарную кислоту (300 мг), рибоксин (50 мг), никотинамид (25 мг), рибофлавин (5 мг). Янтарная кислота является универсальным энергосинтезирующим метаболитом цикла Кребса, участвует в синтезе АТФ в клетке, активизирует процессы тканевого дыхания, аэробный гликолиз, транспорт электронов в митохондриях. Рибоксин (ионозин) является предшественником АТФ, активирует ферменты цикла Кребса, участвующих в метаболизме янтарной кислоты. В условиях гипоксии активизирует обменные процессы, нормализует тканевое дыхание. Снижает агрегацию тромбоцитов, активирует регенерацию тканей. Никотинамид (витамин РР) принимает участие в окислительно-восстановительных процессах клетки, тканевом дыхании, стимуляции синтеза АТФ, является компонентом биохимических реакций метаболизма жиров, протеинов, аминокислот, пуринов. Рибофлавин (витамин В2) активно участвует в процессах обмена белка, углеводов, жиров. Рибофлавин принимает участие в образовании эритроцитов, активирует синтез флавиновых коферментов, взаимодействует с АТФ, способен регулировать окислительно-восстановительные процессы, в том числе и в клеточных мембранах. Таким образом, комплексный препарат цитофлавин обладает метаболическим, антигипоксантным, антиоксидантным, мембраностабилизирующим действием [2,12].

Цель работы — оценка возможности использования цитофлавина в комплексном лечении плацентарных нарушений.

Материалы иметоды исследования:

Проведено клиническое, инструментальное, лабораторно-биофизическое обследование беременных, в рамках финансируемого научного проекта БР ФФИ. Для оценки эффективности проводимой терапии плацентарных нарушений, были выделены 2 группы беременных в третьем триместре гестации (по 20 человек в каждой), проходивших лечение на базе акушерского стационара УЗ «6-я городская клиническая больница» г. Минска. Диагноз устанавливался на основании данных ультразвукового исследования, допплерометрии [3,4,8]. Группы различались по схемам лечения ПН: Гр-Ст (стандартное лечение) и Гр-Ц (лечение цитофлавином).

С целью коррекции ПН беременные Гр-Ст получали стандартизированную комплексную терапию (улучшение микроциркуляции, спазмолитики, актовегин). Беременные из Гр-Ц получали терапию- инфузии раствора цитофлавина 10 мл в 200 мл физиологического раствора хлорида натрия, в/венно капельно со скоростью 2 мл/мин, 2 раза в сутки [7,11]; спазмолитики, терапию по улучшению микроциркуляции. Нужно также отметить, что пациентки двух исследуемых групп получали индивидуально, по показаниям, симптоматическую терапию (препараты железа, гипотензивную, седативную терапию, антибактериальную терапию).

В работе были использованы клинико-инструментальные и лабораторно- биофизические методы исследования. УЗИ и допплерометрия проводились на диагностическом сканере «ALOKA SSD -3500» (Япония); показатели свертывающей системы крови исследовались с помощью коагулометра

«Минилаб-701» (АО «Юнимед», Россия); показатели агрегационной активности эритроцитов -скорости СкАЭ, %/мин и степени агрегации СтАЭ, % эритроцитов определяли турбидиметрическим методом с помощью анализатора клеток АР 2110 (ОАО «Солар», Беларусь); исследование вязкости крови проводилось на ротационном вискозиметре АКР-2 (разработка МП «Космед», Россия) при скоростях сдвига 198 и 26,4 с-¹; содержание продуктов перекисного окисления липидов оценивалось по уровню спектрофотометрического накопления ТБК-активных веществ в условиях спонтанного и индуцированного(в Fe²+аскорбатной системе) [3,4,6].

Обе группы наблюдения были исследованы на предмет выявления статистически достоверных различий до и после проведенного лечения по клиническим и лабораторным данным. Исследования проводились в 1-е сутки поступления пациентки в акушерский стационар и на 7-е сутки после проведения инфузионной терапии.

Контингент пациенток обеих групп не имел достоверного различия по возрасту, перенесенным гинекологическим и экстрагенитальным заболеваниям. Возраст пациенток Гр-Ст составил 28,5 лет (медиана), возраст пациенток Гр-Ц составил 28 лет (медиана). Медиана срока беременности, в котором проводилось лечение ПН в Гр-Ст, составила 35 недель, а в Гр-Ц 34,5 недели. У беременных обеих групп были выявлены факторы риска развития плацентарных нарушений- социально-бытовые (возраст более 35 лет, вредные привычки, условия труда), анамнестические (отягощенный акушерско-гинекологический и соматический анамнез), осложненное течение беременности. Возраст старше 35 лет отмечен у 4 (20 %) пациенток из Гр-Ст и у 5(25 %) пациенток из Гр-Ц; хроническая никотиновая интоксикация выявлена у 3 (15 %) пациенток из Гр-Ст и 2 (10 %) из Гр-Ц; вредные условия труда имели 4 (20 %) пациентки из Гр-Ст и 6 (30 %) из Гр-Ц; репродуктивные потери в анамнезе имели 7(35 %) пациенток из Гр-Ст и 9(45 %) из Гр-Ц. Анализ гинекологического анамнеза выявил нарушения менструальной функции у 6 (30 %) пациенток из Гр-Ст и 4 (20 %) из Гр-Ц, воспалительные заболевания женских половых органов у 9 (45 %) пациенток из Гр-Ст и 8 (40 %) из Гр-Ц, миома матки была диагностирована у 2 пациенток (10 %) в каждой группе, бесплодие в анамнезе имели 3 (15 %) из Гр-Ст и 2 (10 %) из Гр-Ц. Экстрагенитальная патология сопровождала беременность у пациенток обеих групп: заболевания сердечно-сосудистой системы отмечены у 6 (30 %) пациенток из Гр-Ст и 8 (4 %) из Гр-Ц, хронический пиелонефрит — у 3 (15 %) пациенток из Гр-Ст и 4 (20 %) из Гр-Ц, варикозное расширение вен нижних конечностей — у 2 (10 %) пациенток из Гр-Ст и 4 (20 %) из Гр-Ц, заболевания щитовидной железы — у 5 (25 %) пациенток из Гр-Ст и 7 (35 %) из Гр-Ц, ХНЗЛ- ту 2(10 %) пациенток из Гр-Ст и 1(5 %) из Гр-Ц. В течении настоящей беременности была установлена частота позднего гестоза — у 4 пациенток (20 %) из Гр-Ст и 5 (25 %) из Гр-Ц, угрозы самопроизвольного выкидыша- у 9 (45 %) и у 7 (35 %) из Гр-Ц и преждевременных родов — у 11 (55 %) из Гр-Ст и у 13 (65 %) из Гр-Ц, гестационного пиелонефрита — у 2 (10 %) из Гр-Ст и у 3 (15 %) из Гр-Ц, анемии беременных — у 9 (45 %) из Гр-Ст и 12(60 %) из Гр-Ц.

До проведения терапии обе группы сравнивались по степени клинического проявления плацентарных нарушений на основании данных УЗИ и допплерометрии (данные сравнения представлены в таблице 1 и 2).

Таблица 1

Проявление степени плацентарных нарушений (по данным УЗИ идопплерометрии) убеременных групп стандартного лечения (Гр-Ст) илечения цитофлавином (Гр-Ц) до начала вазоактивной терапии

Клинические проявления ПН	Гр-Ст, n=20		Гр-Ц, n=20		Уровень значимости Р˂0,05
	Абс. зн.	%	Абс. зн.	%
СЗРП 1 степени	13	65	11	55	Р>0,05
СЗРП 2 степени	7	35	9	45	Р>0,05
Нарушение МППК1а степени	10	50	9	45	Р>0,05
Нарушение МППК1б степени	8	40	8	40	Р>0,05
Нарушение МППК 2 степени	2	10	3	15	Р>0,05

Значимых различий между группами выявлено не было, следовательно, уровень плацентарной дисфункции до начала вазоактивной терапии в обеих группах был идентичным.

Данные допплерометрических показателей до начала лечения и после проведения инфузионной терапии плацентарных нарушений у пациенток сравниваемых групп представлены в таблице 2.

Таблица 2

Динамика допплерометрических показателей висследуемых группах до ипосле проведенного лечения, (Х±Sх)

Показатель	Гр-Ст, n=20		Гр-Ц, n=20
	до лечения	после лечения	до лечения	после лечения
ИР правой маточн. артерии	0,656±0,091	0,577±0,061*	0,640±0,086	0,516±0,037*,**
ИР левой маточн. артерии	0,608±0,077	0,55±0,039*	0,576±0,051	0,503±0,032*
ИР артерии пуповины	0,729±0,084	0,688±0,062*	0,761±0,091	0,642±0,056*,**
ПИ в СМА	1,831±0,091	1,987±0,112*	1,894±0,113	2,099±0,098*

Примечание- *- Р˂0,05 по отношению к показателю до лечения; **- Р˂0,05 по отношению к группе сравнения, ИР-индекс резистентности, ПИ в СМА — пульсовой индекс в средней мозговой артерии плода.

До проведения лечения плацентарных нарушений показатели индексов резистентности в маточных артериях, артерии пуповины и пульсового индекса в средней мозговой артерии плода статистически не отличались в двух сравниваемых группах (Р˃0,05). После проведенного лечения ПН по стандартной схеме и схеме, включающей цитофлавин выявлена положительная динамика в обеих группах сравнения по показателям допплерометрического исследования (Р˂0,05).

Показатели допплерометрии значимо улучшились после курсов проведенного лечения в обоих группах и составили: ИР правой маточной артерии -0,577±0,061 в Гр-Ст и 0,516±0,037 в Гр-Ц; ИР левой маточной артерии — 0,55±0,039 в Гр-Ст и 0,503±0,032 в Гр-Ц; ИР артерии пуповины- 0,688±0,062 в Гр-Ст и 0,642±0,056 в Гр-Ц; ПИ в СМА 1,987±0,112 в Гр-Ст и 2,099±0,098 в Гр-Ц.

Для оценки эффективности терапии с применением цитофлавина проведено сравнение показателей допплерометрического исследования пациенток после лечения в двух исследуемых группах. Анализ выявил значимое снижение показателей ИР правой маточной артерии и ИР артерии пуповины в группе лечения цитофлавином: 0,577±0,061 в Гр-Ст и 0,516±0,037 в Гр-Ц; 0,688±0,062 в Гр-Ст и 0,642±0,056 в Гр-Ц (Р˂0,05). Показатель ИР левой маточной артерии в Гр-Ц составил 0,503±0,032 и имел тенденцию к снижению в сравнении с показателем Гр-Ст 0,55±0,039, а показатель ПИ в средней мозговой артерии плода имел тенденцию к росту в группе проведения лечения цитофлавином и составил 2,099±0,098 в сравнении с данным группы стандартного лечения 1,987±0,112. Анализ показал большую эффективность лечения с применением цитофлавина в сравнении со стандартной схемой.

Проведен анализ данных лабораторно-биофизических показателей в двух сравниваемых группах до и после проведенного лечения (данные представлены в таблице 3).

Таблица 3

Динамика лабораторно-биофизических показателей висследуемых группах до ипосле лечения, (Х±Sх)

Показатель	Гр-Ст, n=20		Гр-Ц, n=20
	до лечения	после лечения	до лечения	после лечения
Фибриноген,г/л	5,46±0,66	4,93±0,46	5,61±0,71	5,03±0,65
ТВ, с	13,28±0,93	13,55±0,66	12,81±0,99	14,17±0,62*
АЧТВ, с	23,95±1,7	25,07±1,37	24,07±1,33	25,94±1,49
ГЦ, мкмоль/л	12,18±4,76	10,13±4,07	11,12±3,4	8,27±2,39
ЭТ, нг/л	8,67±2,02	6,96±1,97	8,21±2,58	5,25±2,72
ТХВ2, мкг/л	9,61±4,28	7,72±4,21	9,23±3,87	6,36±2,63*,**
NO, мкмоль/л	14,58±3,59	17,89±14,03	15,62±2,75	18,75±4,42
СтАэ; %	81,54±2,48	78,23±3,13	81,75±2,31	76,13±2,77*
СкАэ; %/мин	20,87±2,78	19,23±2,11	20,45±2,67	17,88±1,65*
Вязкость, сдв.V 198 с-1; сПз	4,237±0,142	4,242±0,093	4,337±0,145	4,179±0,09*
Вязкость, сдв.V 26,4 с-1; сПз	4,381±0,146	4,230±0,091*	4,436±0,145	4,268±0,094*
ЭДК; г/л×сПз	8,14±0,3	8,21±0,21	8,09±0,23	8,22±0,14*
ИД; усл.ед.	1,066±0,023	1,075±0,025	1,061±0,016	1,086±0,027*
ПОЛ; нмоль/мл	0,489±0,061	0,421±0,038*	0,482±0,076	0,412±0,039*
К паб	3,65±0,58	3,47±0,43	3,54±0,49	3,27±0,31*,**

Примечание. *- Р˂0,05 по отношению к показателю до лечения; **- Р˂0,05 по отношению к группе сравнения. Гц- гомоцистеин; ЭТ- эндотелин; ТХВ2- тромбоксан В2; NO –оксид азота; СкАэ –скорость агрегации эритроцитов, СтАэ — степень агрегации эритроцитов; скорость сдвига –сдв. V; ПОЛ- перекисное окисление липидов; ИД — индекс деформируемости эритроцитов, отношение вязкости крови при скорости сдвига 26,4 с^-1 к вязкости крови при скорости сдвига 198 с^-1; ЭДК –коэффициент эффективности доставки кислорода, отношение гематокрита к показателю вязкости крови при скорости 198 с^-1; К паб- коэффициент прооксидантно-антиоксидантного баланса, отношение ПОЛ спонтанного к разнице показателей ПОЛ спонтанного и ПОЛ индуцированного.

Исходные показатели, до начала терапии в двух сравниваемых группах статистически достоверно не различались (Р˃0,05). После проведенного лечения ПН по стандартной схеме и схеме, включающей цитофлавин, выявлена положительная динамика в обеих группах сравнения по показателям лабораторно-биофизических тестов.

При анализе показателей системы гемостаза выявлено исходное преобладание прокоагулянтной активности у всех беременных с плацентарными нарушениями. Применение цитофлавина привело к достоверному удлинению тромбинового времени с 12,81±0,99 секунд до 14,17±0,62 секунд (Р˂0,05), снижению концентрации фибриногена с 5,61±0,71 г/л до 5,03±0,65 г/л, а также выявлена тенденцию к росту АЧТВ с 24,07±1,33 с до 25,94±1,49 с, что свидетельствует о снижении прокоагулянтной активности крови на фоне проводимого лечения. После курса стандартной терапии отмечено также снижение свертывающего потенциала крови беременных, но сдвиги показателей имели меньший диапазон, чем в группе лечения цитофлавином.

Проведено сравнение показателей ЭД в исследуемых группах до и после лечения. У пациенток с плацентарными нарушениями оба способа лечения позволили достичь положительных изменений уровней факторов ЭД. После лечения цитофлавином отмечено достоверное снижение концентраций тромбоксана в сыворотке крови пациенток с 9,23±3,87 мкг /л до 6,36±2,63 мкг/л (Р˂0,05), что может быть связано с нормализацией окислительно-восстановительного статуса и стабилизацией мембран тромбоцитов на фоне проводимого лечения. Интересен тот факт, что уровень тромбоксана после лечения цитофлавином составил 6,36±2,63 мкг/л и был статистически достоверно ниже, чем после лечения, проведенного по стандартной схеме 7,72±4,21(Р˂0,05). Курс лечения с применением цитофлавина привел к снижению концентраций эндотелина с 8,21±2,58 нг/л до 5,25±2,72 нг/л, гомоцистеина с 11,12±3,4 до 8,27±2,39 мкмоль/л и повышению концентрации общего оксида азота в сыворотке крови с 15,62±2,75 мкмоль/л до 18,75±4,42 мкмоль/л (тенденция), аналогичные изменения отмечены и в группе пациенток, получавших стандартное лечение, но сдвиги показателей имели меньший диапазон.

Анализ гемореологических показателей выявил, что на фоне терапии цитофлавином имело место достоверное снижение скорости и степени агрегации эритроцитов. До начала терапии цитофлавином показатель степени агрегации эритроцитов составил 81,75±2,31 %, после лечения-76,13±2,77 %; показатель скорости агрегации эритроцитов составил 20,45±2,67 %/мин, после лечения — 17,88±1,65 (Р˂0,05). Вязкость крови при высоких скоростях сдвига, характеризующих микроциркуляторное русло, достоверно снижалась на фоне лечения цитофлавином и имела тенденцию к снижению после проведения лечения по стандартной схеме. При низких скоростях сдвига, характеризующих реологические свойства крови в сосудах большего калибра, отмечено достоверное снижение вязкости крови в двух исследуемых группах (Р˂0,05). Коэффициент эффективности доставки кислорода (отношение гематокрита к показателю вязкости крови при скорости сдвига 198 с-¹) вырос после лечения с применением цитофлавина с 8,09±0,23 до 8,22±0,14 г/л×сПз (Р˂0,05), после проведения курса стандартной терапии рост данного показателя отмечен в меньшей степени с 8,14±0,3 до 8,21±0,21 г/л×сПз (Р˃0,05).

Индекс деформируемости эритроцитов (отношение вязкости крови при скорости сдвига 26,4 с-¹ к вязкости крови при 198 с-¹) также вырос после лечения цитофлавином с 1,061±0,016 до 1,086±0,027 (Р˂0,05), после лечения по стандартной схеме значимого роста данного показателя не произошло.

Показатель спонтанного перекисного окисления липидов в эритроцитарных мембранах (накопление ТБК-РП, нмоль/л) значимо снижался после лечения цитофлавином и актовегином (Р˂0,05), что связано с восстановлением аэробного метаболизма и снижением активности анаэробного окисления после проведенного лечения. Коэффициент прооксидантно-антиоксидантного баланса (ПОЛ спонтанное / (ПОЛ индуцированное- ПОЛ спонтанное) значимо снижался после курса лечения цитофлавином с 3,54±0,49 до 3,27±0,31 (Р˂0,05), что характеризует активацию антиоксидантной системы. После курса стандартной терапии данный показатель также снижался, но не имел статистически значимого подтверждения. Показатель коэффициента прооксидантно-антиоксидантного баланса после лечения цитофлавином был значимо ниже 3,27±0,31, чем после лечения актовегином 3,47±0,43(Р˂0,05).

Лечение ПН с применением цитофлавина дало достоверно более результативный эффект, по сравнению со стандартным лечением. Лечение по предложенной схеме привело к достоверному снижению уровней тромбоксана; скорости и степени агрегации эритроцитов, вязкости крови в сосудах микроциркуляторного русла, повышению коэффициента доставки кислорода, индекса деформируемости эритроцитов, повышению текучести и пластичности эритроцитарных мембран, что привело к значительному улучшению реологических свойств крови и активизации фетоплацентарного кровообращения. Результатом проведенного лечения явилась более выраженная положительная динамика допплерометрических показателей у пациенток, прошедших терапию ПН по предложенной схеме. Имело место статистически значимое снижение ИР в маточных и пуповинной артерии, повышение ПИ в средней мозговой артерии. Таким образом, лечение ПН с применением метаболического комплексного препарата «Цитофлавин» эффективно и может быть предложено к применению в практическом акушерстве.

Выводы:

− Оба описанных способа лечения были эффективными и позволили достичь нормализации показателей плодово-материнской гемодинамики (Р˂0,05), проявляющейся в снижении ИР маточных артерий, артерии пуповины, повышении ПИ в средней мозговой артерии плода. Анализ эффективности лечения выявил более значимое снижение ИР правой маточной артерии и артерии пуповины после курса лечения цитофлавином в сравнении со стандартной схемой лечения ПН (Р˂0,05).

− Лечение цитофлавином привело к достоверному снижению уровней тромбоксана; скорости и степени агрегации эритроцитов; вязкости крови в сосудах микроциркуляторноно русла; повышению коэффициента доставки кислорода; индекса деформируемости эритроцитов; снижению проокислительного потенциала эритроцитов, что привело к значительному улучшению реологических свойств крови и активизации фетоплацентарного кровообращения.

Литература:

1. Абрамченко, В. В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве. (Оксидативный стресс в акушерстве и его терапия антиоксидантами и антигипоксантами) / В. В. Абрамченко. — СПб.:Изд-во ДЕАН, 2001.- 400 с.
2. Афанасьев, В. В. Цитофлавин в интенсивной терапии: пособие для врачей / В. В. Афанасьев. — СПб.: Изд-во Тактик-Студио, 2005. — 36 с.
3. Волчегорский, И. А. Сопоставление различных подходов к определению продуктов перекисного окисления липидов в гептран-изопропанольных экстрактах крови/ И. А. Волчегорский и др.// Вопросы мед. химии. — 1989.- Т.24. -№ 1. — С.127–131.
4. Давыдовский, А.Г., Шпак Г. А., Устинович Ю. В. Характеристика прооксидантно-антиоксидантного статуса эритроцитов при экспериментальных гестозах // Медицинский журнал: научно-практический рецензируемый журнал. — 2008. — № 4. — С. 24–25.
5. Зарубина, Е. Н. Современные подходы к лечению хронической фетоплацентарной недостаточности / Е. Н. Зарубина, О. А. Бермишева, А. А. Смирнова // Вестник Российской ассоциации акушеров -гинекологов. — 2000. — № 4. — С. 61- 64.
6. Камышников, В. С. Лабораторная диагностика внутренних и хирургических болезней: учеб. пособие / В. С. Камышников. — Минск: Адукацыя i выхаванне, 2012. — 584 с.
7. Качалина, Т. С. Метаболический антигипоксант Цитофлавин в комплексном лечении плацентарной недостаточности при гестозе / Т. С. Качалина, Н. В. Лебедева, Л. Н. Ильина // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова. — 2007. — № 1. — С. 116–118.
8. Коколина, В. Ф. Фетоплацентарная недостаточность (патогенез, диагностика, терапия, профилактика): рук. для врачей / В. Ф. Коколина, А. В. Картелишев, О. А. Васильева. — М.: ИД МЕДПРАКТИКА, 2006. — 224 с.
9. Писаренко, Е. А. Комплексное исследование метаболического состояния эндотелия, структурно-функциональных свойств эритроцитов и липидного спектра сыворотки крови как потенциальных факторов формирования ангиогемических фетоплацентарных нарушений у беременных с ожирением / Е. А. Писаренко, Е. И. Слобожанина, В. С. Камышников // Лабораторная диагностика. Восточная Европа. — 2014.- № 2. — С.46–61.
10. Радзинский, В. Е. Акушерский риск. Максимум информации — минимум опасности для матери и младенца / В. Е. Радзинский, С. А. Князев, И. Н. Костин. — М.: Эксмо, 2009. — 288 с.
11. Тюрина, Е. П. Метаболический компонент в патогенетической терапии гестоза / Е. П. Тюрина и др. //Медицинские науки. Клиническая медицина. — 2013.- № 2.- С.115–120.
12. Шмаков, А. Н. Предварительная оценка влияния цитофлавина на эффективность интенсивной терапии новорожденных / А. Н. Шмаков, К. В. Бударова, С. И. Сирота // Сетевое издание «Медицина и образование в Сибири». — 2012.- № 6.