Клиническая оценка свойств валсартана и эналаприла у пациентов с нефропатией трансплантата и артериальной гипертензией

Артериальная гипертония и протеинурия признаются характерными клиническими проявлениями хронической транспланционной нефропатии. Артериальная гипертензия тесно связана с хроническим отторжением трансплантата, при повышении давления снижается выживаемость аллотрансплантата, при медикаментозном контроле АД прогноз выживаемости аллотрансплантата увеличивается. В статье представлены данные открытого нерандомизированного клинического исследования, где оценивалась эффективность, безопасность, переносимость применения блокатора АТ1-рецепторов ангиотензина II валсартана и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла у реципиентов почечного трансплантата с артериальной гипертензией.

Ключевые слова: реципиенты почечного трансплантата, артериальная гипертензия, валсартан, эналаприл, ренин-ангиотензин-альдостероновая система

В настоящее время неоспоримым является тот факт, что ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет ключевую роль в возникновении артериальной гипертензии (АГ) и выступает в качестве непременного участника кардио-ренального континуума, начиная с этапа воздействия факторов риска и завершая финальной стадией сердечной недостаточности и хронической болезни. Состояние функции почек всегда находилось в цен­тре внимания при изучении патогенеза и лечении АГ. Это обусловлено тем, что с од­ной стороны – они играют важную роль в регуляции артериального давления (АД), а с другой – сами являются «органом-мишенью» при его повышении. Терминальная стадия хронической болезни почек (ХБП) является показанием к проведению аллотрансплантации почки. Однако выживаемость через год после операции – 80% и прогрессивно снижается, становясь к 10 годам не выше 50%. Основной причиной прекращения функции трансплантированных почек в настоящее время считается хроническое отторжение трансплантата (ХОТ) являющееся прогрессирующим нефросклерозом, который клинически проявляется постоянным снижением функции приводящим к терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН) при отсутствии на это других возможных причин. [1,2,3,4]

Артериальная гипертония и протеинурия признаются характерными клиническими проявлениями больных хронической транспланционной нефропатии (ХТН). По данным различных авторов АГ встречается у 60-75% пациентов с пересаженной почкой, но ее частота еще более возрастает при развитии у этих больных ХТН, достигая по различным данным до 95%. Ее причинами могут быть снижение количества действующих нефронов, стеноз артерии транстплантата, ХОТ, побочное действие кортикостероидов и ЦсА, прессорный эффект собственных почек реципиента. Повышение АД при этом связывают с ретенцией Na, гиперсекрецией ренина, источником которого могут быть собственные почки пациента или трансплантат, гиперактивация РААС. Артериальная гипертензия тесно связана с хроническим отторжением трансплантата, при повышении давления снижается выживаемость аллотрансплантата и при медикаментозном контроле АД прогноз выживаемости аллотрансплантата увеличивается. [4,5,6]

В российских исследованиях при наблюдении в течении 5 лет после аллотрансплантации почки пациентов с нормальным АД ХОТ было диагностировано только в 30% случаев, в то же время оно выявлялось у 65% реципиентов, имевших выраженную АГ. Выяснилось также, что в 83% случаев АГ возникала еще до выявления ХОТ, то есть была его предиктором. [2,5,6,7]

Помимо АГ характерным проявлением ХОТ является протеинурия, имеется корреляция между повышением экскреции белка и ХОТ. На фоне стабильной удовлетворительной функции РААС и при течении, не осложненном ХОТ, протеинурия наблюдается у 5% реципиентов. В то же время в 20-50% случаев она возникала среди тех пациентов, у которых в дальнейшем выявилась ХОТ (p<0,05). АГ и протеинурия могут рассматриваться как наиболее значимые неспецифические факторы риска ХОТ [8,9].

В цепи событий, инициирующих и поддерживающих процессы нефросклероза, в настоящее время наиболее подробно изучена роль ангиотензина II (Ang II). Ангиотензин II – основной эффектор РААС – продуцируется системно и локально в различных тканях, включая почки, сердце и стенки кровеносных сосудов. Свое действие AngII оказывает через рецепторы ATI и АТ2. Активация ATI-рецепторов приводит к вазоконстрикции, стимуляции роста, активации фибробластов и миоцитов. Через АТ2-рецепторы Ang II вызывает вазодилатацию и антипролиферативный ответ, а также увеличение апоптоза. Большинство из повреждающих эффектов Ang II опосредовано через ATI -рецепторы. Известно, что при заболеваниях почек и ХПН усиливается внутрипочечная продукция Ang II. К настоящему времени установлено также, что наряду с давно известным действием Ang II на почечную гемодинамику он индуцирует и другие эффекты, непосредственно связанные с формированием нефросклероза. [10,11]

Таким образом, для повышения эффективности трансплантации почки необходимо уменьшить АД и уровень протеинурии. Ангиотензин II и рецепторы к ангиотензину 1-го типа, а также альдостерон стали объектами для фармакологических воздействий, которые оказались наиболее эффективными с точки зрения положительного влияния на долгосрочный прогноз у больных АГ высокого и очень высокого риска, сахарным диабетом, хронической сердечной недостаточностью и хронической болезнью почек. Для больных с артериальной гипертензией и нару­шенной функцией почек особенно актуальными являются не только гипотензивные, но и нефропротективные, и вазопротективные свойства современных лекарственных препаратов. [12,13,14]

Препаратами способными снижать активность РААС в настоящее время являются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), бета-адреноблокаторы (БАБ), блокаторы ангиотензиновых рецепторов 1-го типа ангиотензина II (БРА), блокаторы альдостероновых рецепторов (антагонисты альдостерона), а также новый класс антигипертензивных препаратов – прямые ингибиторы ренина (ПИР). Выраженный нефропротективный эффект ИАПФ доказан в ходе многочисленных клинических исследованиях как при нефропатии диа­бетического (AASK, ABCD, AIPRI, ESPIRAL, EUCLID, HOPE, NEPHROS, PUTS), так и недиабетического ге­неза (PREVENT IT, REIN, WANNTT). Высокую эффек­тивность этого класса гипотензивных препаратов предопределяет их способность подавлять активность РААС, оказывать антиоксидантное действие, пре­пятствовать прогрессированию фиброза, атеросклероза и уменьшать выраженность воспалительной реакции. По своему нефропротективному потенциалу блокаторы рецепторов ангитензина II сопоставимы с ИАПФ. В последние годы завершился ряд крупных рандомизированных клинических исследований, убедитель­но показавших способность блокаторов рецепторов ангиотензина II существенно не только эффективно контролировать уровень АД, но и замедлять прогрессирование почечной недостаточности как при монотерапии (IRMA, IDNT, MARVAL, RENAAL, ABCD-2V, SMART и DROP) так и в сочетании с ИАПФ (CALM, COOPERATE). Помимо антигипертензивного эффекта, причинами использования БРА являются также и антифибриногенные эффекты, которые могут предотвратить хроническую почечную дисфункцию аллотрансплантата, потенциально улучшая выживание трансплантата, а также способность снижать гематокрит у больных с посттрансплантационным эритроцитозом. [14,15,16,17,18]

В открытом нерандомизированном клиническом исследовании, проводимом на базе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, оценивалась эффективность, безопасность, переносимость применения блокатора АТ1-рецепторов ангиотензина II валсартана и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла у реципиентов почечного трансплантата с артериальной гипертензией.

В исследовании приняли участие 96 реципиентов почечного трансплантата (АТТП в период с 2000 по январь 2006 года) мужчины и женщины 40-70 лет, имевшие на момент скрининга креатинин сыворотки более 0,15, САД >139 мм рт. ст., ДАД >89 мм рт. ст., уровень микроальбуминурии (МАУ) 20-200 мг/сут. Пациенты были разделены на 3 группы, существенно не отличавшихся по течению и тяжести артериальной гипертензии, не имевшие признаков острого отторжения трансплантата: 1 группа включала 32 пациента, получавших валсартан в дозе 160 мг в сутки; 2 группа включала 36 больных, получавших эналаприл в дозе 20 мг в сутки; 3 группа – 28 больных, получавших валсартан в дозе 80 мг и эналаприл в дозе 10 мг в сутки. Характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1

Характеристика пациентов

У больных до начала терапии и через 16 недель от начала терапии оценивались динамика АД, уровень микроальбуминурии (МАУ), уровень креатинина плазмы крови, а также определяли радиоимунным методом активность ренина плазмы (АРП) и содержание альдостерона плазмы крови. Качественное определение уровня МАУ проводилось с помощью тест-полосок для иммунологического, полуколичественного определения микроальбумин-урии Микраль-тест®, «Рош Диагностика ГмбХ», Германия. Сравнение окраски индикаторной зоны полоски с цветовой шкалой позволяет оценить содержание альбумина в моче с интервалами более 20, 50 и более 100 мг/л. Количественное определение МАУ в ночной порции мочи проводилось на биохимическом анализаторе NycoCard reader II (Норвегия) методом твердофазного иммунометрического анализа сэндвичевого типа. Границы измерения для данного метода составляют 5-200 мг/л альбумина. Данный тест стандартизирован Европейской референс-лабораторией (ERL). Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили на системе MEDILOG PRIMA-OSCAR 2 (Англия).

По результатам данного исследования валсартан и эналаприл оказывали достоверный гипотензивный эффект (р<0,05). Так в группе пациентов, получающих 160 мг валсартана через 16 недель монотерапии было отмечено снижение САД на 18,2+1,6 мм рт.ст. (р<0,01); снижение ДАД через 16 недель – 12,4+1,1 мм рт.ст. (р<0,05). В группе пациентов, получающих 20 мг эналаприла через 16 недель монотерапии было отмечено снижение САД на 15,8+1,2 мм рт.ст. (р<0,03); снижение ДАД через 16 недель – 9,7+0,7 мм рт.ст. (р<0,05). В группе пациентов, получающих 80 мг валсартана и 10 мг эналаприла через 16 недель монотерапии было отмечено снижение САД на 18,3+1,5 мм рт.ст. (р<0,03); снижение ДАД через 16 недель – 11,2+1,1 мм рт.ст. (р<0,03).

Таблица 2

Динамика среднесуточных показателей АД по данным СМАД

(р<0,05)

Рассматривая результаты иммунологического, полуколичественного экспресс-определения микроальбуминурии получены достоверные данные нефропротективного действия валсартана и эналаприла, а также их комбинации (р<0,05). Качественным методом оценивались количество и доля пациентов (%), у которых было отмечено снижение выраженности МАУ через 16 недель терапии, а количественный метод показывал динамику уровня МАУ в группах. Учитывая три зоны чувствительности тест-полосок (цветовая индикация более 20 мг/л, более 50 мг/л и более 100 мг/л), были получены следующие результаты: в группе пациентов, которые получали валсартан 80 мг и эналаприл 10 мг, отмечено снижение МАУ у 19 больных (68%); в группе пациентов, получающих валсартан 160 мг, МАУ снизилось у 28 больных (79%), а в группе пациентов, получающих 20 мг эналаприла, через 16 недель МАУ снизилось у 20 больных (63%). Количественно по группам снижение уровня альбуминурии составило 22% в группе комбинированной терапии, 24% в группе монотерапии валсартаном и 19% в группе монотерапии эналаприлом.

Таблица 3

Динамика уровня МАУ по данным качественного и количественного анализа.

(р<0,05)

У больных первой группы, получавших в монотерапии валсартан 160 мг, уровень активности ренина в плазме увеличился на 46+7,1%, но изменения были не достоверны (р>0,05), содержание альдостерона в плазме крови снизился на 21,4+1,8% (р<0,05). Уровень активности ренина в группе пациентов, получавших эналаприл 20 мг, увеличился на 39+3,2%, уровень альдостерона в плазме крови снизился на 16,9+1,4% (р<0,03). Уровень активности ренина в группе пациентов, получавших валсартан 80 мг и эналаприл 10 мг, увеличился на 52+4,5%, уровень альдостерона в плазме крови снизился на 19,1+1,6% (р<0,05).

Безопасность и переносимость валсартана и эналаприла, а также комбинации этих препаратов оценивалась клинически и по результатам анализа заполнения опросников. Все пациенты положительно оценивали переносимость терапии валсартаном. Частота возникновения несущественных побочных эффектов (слабость, головная боль, потливость, кашель, диспепсия) не превышала 2%, т.е. отмечалась у 1-2 пациентов. Других и более серьезных побочных эффектов в группе, принимающей валсартан в монотерапии, отмечено не было. В группах, получавших в составе фармакотерапии эналаприл также не отмечалось существенных побочных эффектов, т.к. в исследование входили пациенты с хорошей переносимостью ИАПФ в анамнезе.

Описанные выше результаты настоящего исследования сопоставимы с данными исследований, проводимых ранее, но у больных реципиентов почечного трансплантата с артериальной гипертензией подобное сравнительное исследование эффективности, безопасности и переносимости применения блокатора АТ1-рецепторов ангиотензина II валсартана и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла проводилось впервые.

Заключение

Применение блокатора рецепторов к ангиотензину II валсартана и ингибитора АПФ эналаприла у реципиентов почечного трансплантата с артериальной гипертензией позволяет надежно контролировать активность РААС. Блокаторы рецепторов ангиотензина II являются высоко эффективными и безопасными лекарственными средствами, опережая по этим показателям многие классы гипотензивных препаратов. Контроль артериального давления и снижение протеинурии после операции трансплантации почек целесообразно осуществлять блокаторами рецепторов к ангиотензину II, так как они обладают более выраженными органопротективными свойствами. Для БРА характерны высокая эффективность, великолепная переносимость, органопротективные свойства, простота использования и отсутствие значимых взаимодействий с другими лекарствами. У больных с нефропатией трансплантата этот класс антигипертензивных препаратов по-видимому следует рассматривать как средства первого выбора.

Литература: