Морфологические особенности нейролептической кардиомиопатии

Антипсихотическая терапия психических заболеваний оказывает серьёзное повреждающее действие на миокард, обусловленное побочным кардиотоксическим эффектом нейролептиков [4, 7, 14, 18], вплоть до развития так называемой нейролептической кардиомиопатии (НКМП) [3, 4, 7, 18]. По своим клиническим проявлениям и электрокардиографическим признакам эта патология практически идентична идиопатической дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) [3] и характеризуется, диффузным поражением миокарда с резким снижением его сократительной функции и прогрессирующей застойной сердечной недостаточностью, точно так же, как ДКМП [2, 10, 17]. НКМП относится к группе вторичных (метаболических) кардиомиопатий [15] и вполне заслуживает выделения в качестве самостоятельной нозологической единицы [3, 15]. Однако для этого, наряду с клинической характеристикой заболевания, необходимо подробное изучение его морфологической основы. С этой целью проведён анализ 830 протоколов вскрытий умерших больных шизофренией в ГКУЗ Тверской области «Областная клиническая психиатрическая больница № 1 им. М. П. Литвинова» с 1952 по 2007 гг. Первый период наблюдений (1952-55 гг.) принципиально отличается от остальных лет тем, что в это время нейролептическая терапия шизофрении ещё не проводилась [9].

Кроме того, изучены показатели массы сердца, а также его размеров и величины клапанных отверстий у 100 больных в возрасте от 18 до 82 лет, умерших в ГБУЗ «Областная клиническая больница» (г. Тверь) от некардиальных причин (мужчин – 50, женщин – 50). Возраст 54% из них на момент смерти находился в пределах 25 – 55 лет. Из исследования исключались умершие с выраженными отклонениями массы тела в ту или иную сторону. Полученный показатель средней массы сердца (СМС) принят за условную норму (УН).

Проведен сравнительный анализ показателей массы сердца больных шизофренией в «донейролептическом» периоде и в последние годы. Исследованный материал разделен на 4 группы:

1) все умершие больные шизофренией (валовый секционный материал); 2) умершие с умеренно пониженной массой тела; 3) умершие от кахексии, обусловленной различной патологией (туберкулезом, онкозаболеваниями и т.д., в том числе и шизофренией как таковой); 4) умершие от кахексии, развившейся вследствие только самой шизофрении (церебральной и алиментарной из-за отказа от пищи). Полученные результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1

Средняя масса сердца умерших больных шизофренией

СМС, независимо от пола и общего состояния организма умерших, заметно и статистически значимо меньше в начальном периоде наблюдений, чем в последнее время. Исключение составляет лишь группа мужчин, умерших от «шизофренной» кахексии. Здесь различия СМС статистически недостоверны (p>0,05).

В валовом секционном материале среди умерших больных шизофренией преобладает масса сердца не выше 350 г (69,8%), в то время как в сочетании с НКМП этот показатель статистически значимо (p<0,05) снижается, составляя лишь 53,8%. Вместе с тем, при НКМП также достоверно чаще (p<0,05) встречается увеличение массы сердца умерших больных шизофренией до уровня, превышающего 400 г (32,3% против 17,8% в валовом секционном материале при шизофрении).

Следовательно, показатели СМС умерших больных шизофренией при наличии у них НКМП заметно и статистически значимо возрастают. Однако в целом они далеко не достигают значений, характерных для идиопатической ДКМП, развившейся у психически здоровых людей. В этом проявляется морфологическое своеобразие НКМП при шизофрении, по-видимому, изначально обусловленное конституциональными особенностями (определённым недоразвитием) сердечно-сосудистой системы у лиц, предрасположенных к данному заболеванию [5, 13, 19].

Таким образом, морфологический субстрат НКМП существенно отличается от классической макроскопической картины, наблюдаемой при ДКМП. Это касается, прежде всего, частого отсутствия выраженной кардиомегалии и увеличения массы сердца, служащих отличительной особенностью ДКМП [2, 17].

СМС у 100 лиц, умерших от некардиальных причин, принятая в данном исследовании за УН, составляет, по нашим данным, 300±3 г. Аналогичный показатель у больных шизофренией при развитии НКМП равен 356±7 г. Разница приведённых величин статистически значима (p<0,001).

При НКМП СМС достоверно превышает УН даже при наличии у больных кахексии, а при обычном питании или повышенной массе тела разница ещё значительнее. Так, в первом случае СМС составляет 339±9 г, а во втором – 382±13 г. Оба показателя статистически значимо (p<0,05) отличаются от значения, принятого за УН (300±3 г). При этом различия обеих величин СМС между собой также статистически достоверны (p<0,001).

В то же время, изучение массы сердца при латентном течении НКМП в сравнении с НКМП, осложнённой застойной хронической сердечной недостаточностью (ХСН), показало несущественное (p>0,05) различие показателей СМС в обеих группах (355±9 г и 360±11 г соответственно). Нужно полагать, что с развитием качественно нового состояния сердца, обусловленного побочным кардиотоксическим действием антипсихотических препаратов, – НКМП, процесс ремоделирования, в основном, уже закончился.

Это предположение подкрепляют результаты исследования размеров сердца и величины клапанных отверстий в обеих упомянутых группах наблюдений. Так, поперечник сердца, как при латентной НКМП, так и при НКМП, осложнённой ХСН, составил 10,7±0,2 см. Совершенно одинаковы в обеих группах оказались и значения периметров отверстий атриовентрикулярных клапанов: трикуспидального – 12,3±0,1 см, митрального – 10,6±0,1 см. Вместе с тем, все три указанных показателя статистически значимо (p<0,05) превышают УН.

Таким образом, появление и прогрессирование ХСН при НКМП связано, скорее всего, не с дальнейшими изменениями макроскопических параметров сердца и геометрии его желудочков (ремоделированием), а с нарастанием повреждений микроструктуры миокарда, обусловливающих прогредиентность миокардиальной дисфункции, вызывающей нарастание ХСН миокардиального генеза. Это положение соответствует принципу сохранения признаков патологического процесса на различных уровнях морфологического исследования, в своё время постулированного Г. Г. Автандиловым [1].

Действительно, морфометрическое изучение миокарда при НКМП показывает существенные отличия от таковой в случаях отсутствия патологии сердца. Выявленные патологические сдвиги микроструктуры сердечной мышцы, отражают глубокие тканевые изменения компенсаторно-приспособительного, дистрофически-дегенеративного и склеротического характера, развертывающиеся в миокарде по ходу процесса формирования клинико-морфологической картины НКМП (таблица 2).

Проведено морфометрическое исследование гистологических препаратов миокарда левого желудочка. Соответствующие объекты изучались в 10 разных полях зрения микроскопа при необходимых увеличениях.

Для определения удельного объёма (УО) различных структур миокарда (паренхимы, стромы, сосудов) применялся метод точечного счёта. Степень кардиосклероза определялась путём расчёта стромально-паренхиматозного отношения (СПО), выраженного в процентах. Оценивалась (также в процентах) частота выявления интерстициального отёка (ЧИО).

Таблица 2

Морфометрические показатели миокарда при НКМП

Для количественной характеристики взаимосвязи паренхимы миокарда и обменного звена микроциркуляторного русла определялась величина зоны перикапиллярной диффузии (ЗПД) – отношение диаметра капилляров к их УО. Этот показатель характеризует площадь ткани, которую кровоснабжает один капилляр и отражает степень нагрузки на капиллярное русло [8]. Для оценки состояния микрососудов и их пропускной способности вычислялся индекс Керногана (ИК) – отношение толщины стенки артериол к радиусу их просвета. Проведена также карио- и гистометрия кардиомиоцитов (КМЦ) и определен удельный объём гипертрофированных (УОГК) и атрофированных (УОАК) КМЦ, а также изучена методом поляризационной микроскопии выраженность и распространённость их дистрофически-дегенеративных изменений – удельный объём дистрофичных КМЦ (УОДК). Описание методик выполненного морфометрического исследования подробно изложено в соответствующей литературе [1, 6, 8, 11, 20].

Степень выраженности фиброза сердечной мышцы при развитии НКМП существенно и статистически значимо нарастает, что служит отражением уменьшения массы функционально активной составляющей миокарда – КМЦ. Так, расчеты СПО демонстрируют выраженное и достоверное увеличение этого показателя при НКМП.

В ходе морфогенеза НКМП крупные изменения претерпевают количественные характеристики взаимосвязи паренхимы миокарда и обменного звена микроциркуляторного русла. Так, ЗПД (площадь ткани, которую кровоснабжает один капилляр) значительно и достоверно увеличивается при наличии у больных НКМП, что является прямым следствием кардиотоксичности нейролептиков. Ещё более демонстративны изменения ИК, являющегося показателем пропускной способности микроциркуляторного русла. Достоверное нарастание ИК при НКМП свидетельствует о глубоких нарушениях микроциркуляции в миокарде вследствие кардиотоксичности антипсихотических препаратов.

С указанными гемодинамическими сдвигами тесно связано прогрессирование интерстициального отека миокарда, так же, как и миофиброз, серьёзно расстраивающего трофику КМЦ [5, 11]. По нашим данным, частота его обнаружения в миокарде при НКМП значительно и статистически значимо выше, чем при отсутствии таковой.

В ходе морфогенеза НКМП выраженным изменениям подвергаются непосредственно КМЦ, представляющие собой активно функционирующую часть миокарда. В этом вопросе данные, полученные на нашем материале, согласуются с фактами, известными из литературы и касающимися, в частности, ДКМП [2, 17].

На нашем материале при формировании НКМП количество гипертрофированных КМЦ резко возрастает, но в ещё большей степени увеличивается число атрофированные КМЦ. Одновременно прогрессирует процесс дистрофически- дегенеративных изменений КМЦ. Эти повреждения четко выявляются с помощью поляризационной микроскопии [8, 12, 16]. К ним относятся сегментарные и субсегментарные контрактуры, внутриклеточный миоцитолизис, глыбчатый распад миофибрилл, цитолиз [2, 8, 11, 12, 16].

Для НКМП, как видно из результатов нашего исследования, характерны полиморфизм и, отчасти, увеличение размеров ядер клеток сократительного миокарда. Так, средний диаметр ядер КМЦ при развитии НКМП имеет тенденцию к нарастанию, но статистически недостоверную (p>0,05). Однако обращает на себя внимание значительное (в 5,5 раз) увеличение среднеквадратичного отклонения (сигмы – δ) показателя диаметра ядер, подтверждающее усиление ядерного полиморфизма в КМЦ при НКМП. Аналогичный феномен, выявляющийся при ДКМП, расценивается как предиктор нарушения биосинтеза белков, ведущего к уменьшению объёмной плотности миофиламентов и другим дистрофическим клеточным изменениям [2, 16, 17, 20, 21].

Таким образом, НКМП имеет свою достаточно чётко очерченную морфологическую характеристику. При данной патологии часто отсутствует выраженная кардиомегалия и увеличения массы сердца. Однако СМС достоверно превышает УН даже при наличии у больных кахексии.

С развитием НКМП процесс ремоделирования, в основном, уже заканчивается. Появление и прогрессирование застойной ХСН вследствие НКМП связано не с дальнейшими изменениями макроскопических параметров сердца и геометрии его желудочков (ремоделированием), а с нарастанием повреждений микроструктуры миокарда, обусловливающих прогредиентность миокардиальной дисфункции, вызывающей нарастание ХСН миокардиального генеза.

Патологические нарушения микроструктуры сердечной мышцы отражают глубокие тканевые изменения компенсаторно-приспособительного, дистрофически-дегенеративного и склеротического характера, развертывающиеся в миокарде по ходу процесса формирования клинико-морфологической картины НК.

Литература:

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. – М.: Медицина, 1990. – 384 с.

2. Амосова Е.Н. Кардиомиопатии. – Киев: Книга плюс, 1999. – 424 с.

3. Волков В.П. Фенотиазиновая дилатационная кардиомиопатия: некоторые аспекты клиники и морфологии // Клин. мед. – 2009. – № 8. – С. 13-16.

4. Волков В.П. Кардиотоксичность фенотиазиновых нейролептиков (обзор литературы) // Психиат. и психофармакотер. – 2010. – Т. 12, № 2. – С. 41-45.

5. Гиляровский В.А. Спорные вопросы в современном учении о шизофрении // Неврология, психиатрия и психогигиена. – 1936. – Т. 5, № 10. – С. 1595-1623.

6. Гуцол А.А., Кондратьев Б.Ю. Практическая морфометрия органов и тканей. – Томск: Томский ун-т, 1988. – 136 с.

7. Дробижев М.Ю. Кардиологические проблемы переносимости и безопасности нейролептика // Психиат. и психофармакотер. – 2004. – Т. 6, № 2. – С. 13-17.

8. Казаков В.А. Тканевые, клеточные и молекулярные аспекты послеоперационного ремоделирования левого желудочка у больных ишемической кардиомиопатией / Автореф. дисс. докт. – Томск, 2011. – 27 с.

9. Кувшинов В.А. К истории Калининской областной психиатрической больницы № 1 имени М. П. Литвинова // Тезисы докладов научно-практической конференции, посвященной 90-летию больницы им. доктора М. П. Литвинова (25 октября 1974 г.). – Калинин, 1974.

10. Кушаковский М.С. Хроническая застойная сердечная недостаточность. Идиопатические кардиомиопатии. – СПб.: Фолиант, 1997. – 320 с.

11. Морфометрия сердца в норме / Кирьякулов Г.С., Яблучанский Н.И., Шляховер В.Е. [и др.]. – Киев: Выща школа, 1990.- 152 с.

12. Непомнящих Л.М. Морфогенез важнейших общепатологических процессов в сердце. – Новосибирск: Наука, 1991. – 352 с.

13. Рохлин Л.Л. К изучению сосудистых изменений у больных шизофренией / Проблемы шизофрении. – под ред. проф. Л. Л. Рохлина. – М., 1962. – С. 284-293.

14. Стоянов П. Лекарственные поражения сердечно-сосудистой системы / Лекарственная болезнь. – под ред. Г. Маждракова и П. Попхристова. – София: Медицина и физкультура, 1973. – С. 360-378.

15. Терещенко С.Н., Джаиани Н.А. Дилатационная кардиомиопатия сегодня // Сердечная недостаточность. – 2001. – Т. 3, № 2.- С. 58-60.

16. Целлариус Ю.Г., Семенова Л.А. Гистопатология очаговых метаболических повреждений миокарда. – Новосибирск: Наука, 1972. – 212 с.

17. Шумаков В.И., Хубутия М.Ш., Ильинский И.М. Дилатационная кардиомиопатия. – Тверь, Триада, 2003. – 448 с.

18. Antipsychotic drugs and heart muscle disorder in international pharmacovigilance: data mining study / Coulter D.M., Bate A., Meyboom R.H.B. [et al.] // Br. Med. J. 2001.- V. 322. – P. 1207-1209.

19. Lewis N.D.C. Research in Dementia Precox. – New York, 1936.

20. Relation of myocardial histomorphometric features and left ventricular contractile reserve assessed by high-dose dobutamine stress echocardiography in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy / Otašević P., Popović Z.B., Vasiljević J.D. [et al.] // Eur. J. Heart Failure. – 2003. – V. 7, N 1. – P. 49-56.

21. The Role of Interstitial Myocardial Collagen on the Overlife Rate of Patients with Idiopathic and Chagasic Dilated Cardiomyopath / Nunes V.L., Ramires F.J.A., Pimentel W.S. [et al.] // Arq. Bras. Cardiol. – 2006. – V. 87, N 6. – P. 693-698.