Поведение человека является прямым отражением анатомии и физиологии центральной нервной системы, поэтому так важно изучение внутренних процессов.
Хроматин — основа хромосом. По химической природе это нуклеопротеид: он состоит из ДНК и белков (главным образом белков-гистонов). Хроматин находится внутри ядер клеток всех эукариот и некоторых архей. Важность правильной регуляции структуры и функции хроматина для нормального развития и функционирования человеческого мозга дополнительно подчеркивается результатами клинической генетики, связывающими быстро растущий список генов, кодирующих специфические регуляторы хроматина, с моногенными формами психиатрических заболеваний. Существует много сотен генов, кодирующих белки, которые либо записывают, либо стирают, либо считывают молекулярные маркировки эпигенома (регуляции генов). Мутации и нарушения адаптации эпигенетических механизмов охватывают широкий континуум неврологических заболеваний — от синдромов развития до нейродегенеративных заболеваний у взрослых. Мутации в генах цитозинметилтрансферазы ДНК могут служить примером. Гипоморфные (частичная потеря функции) мутации в гене ДНК-метилтрансферазы DNMT3B ассоциированы с мультиорганным синдромом — иммунодефицитом, нестабильностью центромеры, аномалиями лица, умственной отсталостью и дефектным развитием мозга. Однако мутации в другой ДНК-метилтрансферазе, DNMT1, ответственны за некоторые случаи наследственной сенсорной и автономной нейропатии типа 1, с деменцией во взрослом возрасте. В других родословных мутации DNMT1 были связаны с нарколепсией, поздней глухотой и мозжечковой атаксией (координаторное нарушение моторики).
Говоря про эндогенные психические расстройства, необходимо отметить, что психотравмирующее событие, воздействующее на личность, не изменяет ее структуру, а заостряет преморбидные (доболезненные) характерологические особенности. Клинические проявления психогенных расстройств определяются как характером психической травмы, так и преморбидным личностным складом.
Например, шизофрения и биполярное расстройство являются в значительной степени семейными. Только в течение последнихста двадцати лет их стали исследовать как отдельные расстройства. Это различие, основанное на клинических наблюдениях и симптомах, было кодифицировано Эмилем Крепелином в конце 1890-х годов, когда «маниакально-депрессивное безумие» (биполярное расстройство) было отделено от «преждевременной деменции» (шизофрения). Наблюдения привели к поискам ответственных за заболевания генов. И вот что было обнаружено: риск развития шизофрении заметно повышается при наличии определенных CNV (варианты числа копий (CNV) представляют собой делеции или дупликации генетического материала и могут варьироваться от нескольких пар оснований, часто называемых инделями, до миллионов оснований). Определены следующие принципы CNV, связанные с шизофренией:
— Показатели геномных крупных (> 100 кб), редких (< 1 %) CNV повышены.
— Показатели de novo (генетические изменения, которые возникли в организме впервые, не были унаследованы) CNV слегка повышены.
— Гены, вовлеченные в процесс, обогащены нейронными функциями, особенно теми, которые участвуют в синаптической активности и процессах нейроразвития. Дополнительные данные в поддержку белков, обогащенных синаптической сигнализацией, были найдены в недавних работах по de novo CNV.
— Связанные с шизофренией CNV часто встречаются во множестве дополнительных фенотипов заболеваний, включая чаще всего расстройство аутистического спектра, интеллектуальную отсталость и эпилепсию.
Помимо идентификации отдельных локусов, исследования биполярного расстройства предоставили прямые доказательства того, что оно, как и шизофрения, является высокополигенным (с наследственной предрасположенностью / обусловлены факторами внешней среды) заболеванием. Выполняя тот же тип анализа профиля полигенного риска, как для описанной выше шизофрении, различные исследователи обнаружили статистически значимое обогащение предполагаемых аллелей риска биполярного расстройства в широком диапазоне пороговых значений. Основными биологическими механизмами, связанными с биполярным расстройством, являются нарушения в нейротрансмиттерах — химических веществах, которые обеспечивают передачу сигналов между нейронами в головном мозге. Нарушения в балансе возбуждающих и тормозящих нейротрансмиттеров, таких как глутамат и GABA, также играют роль в патогенезе биполярного расстройства. Избыточная активность глутамата и недостаток GABA могут нарушать нейрогенез и приводить к психическим расстройствам. Также нарушается выработка допамина, серотонина и норадреналина, что приводит либо к повышению уровня данных нейротрансмиттеров, либо к его понижению.
Нами были рассмотрены генетические доказательства, указывающие на влияние различных изменений ДНК на повышение риска возникновения заболевания.
Для шизофрении характерно значительное влияние редких вариантов числа копий и распространенных вариантов отдельных нуклеотидов с общей высокополигенной генетической архитектурой. Известно, что определенную роль в этом процессе играют резкие вариации отдельных нуклеотидов, а также генетические вариации de novo, которые изучаются в новых исследованиях по секвенированию, но их общее влияние на повышение рисков менее изучено. Для биполярного расстройства роль вариации числа копий, по-видимому, гораздо менее важна. Для биполярного расстройства роль вариации числа копий, по-видимому, гораздо менее выражена и связана со специфически распространенным полиморфизмом отдельных нуклеотидов. Несколько интересных открытий было сделано при анализе генетических данных, которые указывают на значительно большее молекулярное совпадение вариаций числа копий между аутизмом и шизофренией и в распространенных вариантах между шизофренией и биполярным расстройством. Эти результаты еще не получили достаточного осмысления с точки зрения биологии и этиологии, и это, скорее всего, произойдет только тогда, когда будут разработаны экспериментальные методы, позволяющие проанализировать большое количество генов и их вариантов, которые, наряду с экологическими и стохастическими эффектами, приводят к развитию заболевания у конкретного человека. По мере того, как мы движемся к этому полному пониманию патогенеза заболевания, неполная база знаний, которые уже накоплены посредством генетических исследований, освещенных в данной статье, должна быть использована для новых терапевтических открытий, в ходе которых клинические исследователи, молекулярные биологи и эксперты в области психиатрической генетики будут работать вместе для создания фармакологических гипотез с надежной генетической основой, которые впоследствии будут проверены в клинических испытаниях.
Литература:
1. Charney, D. S. Neurobiology of Mental Illness: 6 th edition / D. S. Charney, E. J. Nestler, J. D. Buxbaum, E. B. Binder, J. A. Gordon, M. R. Picciotto. — Oxford University Press, 2024. — 1096 p.
2. Frith, C. D. The Cognitive Neuropsychology of Schizophrenia: Essays in Cognitive Psychology / Frith, C. D., Friston, K. J. — Psychology Press, 1995. — 184 p.
3. Софронов, А. Г. Психические расстройства при заболеваниях головного мозга сосудистого генеза: учебное пособие / А. Г. Софронов, Ю. И. Поляков, Г. А. Прокопович. — СПб. : Изд-во СЗГМУ им. И. И. Мечникова, 2021. — 36 с.
4. Clark, D. L. The Brain and Behavior: An Introduction to Behavioral Neuroanatomy / David L. Clark, Nash N. Boutros, Mario F. Mendez. — Cambridge University Press, 2018. — 246 p.
5. Психогенные расстройства (часть 1) / сост. Л. М. Барденштейн, Н. И. Беглянкин; под ред. Л. М. Барденштейна; МГМСУ. — М. : РИО МГМСУ, 2021. — 72 с.
